血清PTEN、CD34和NT-proBNP在老年心力衰竭早期诊断及预后评估中的应用

刘青,赵志杰,刘仁富,李鹏飞,张媛媛

心力衰竭(heart failure,HF)是心脏结构或功能异常造成心室充盈或射血能力受损的一种复杂临床综合征,且随着年龄的增长,HF患病率逐渐增加,成为威胁老年人生命健康和生活质量的重要疾病[1]。因此早期准确诊断和了解患者心功能状况对临床治疗和预后有重要意义。同源性磷酸酯酶-张力蛋白(PTEN)作为miR-21介导的靶基因之一,同时具有磷酸酶和蛋白酶的特性,在多种心脏疾病的发生发展过程中发挥重要作用[2-3]。白细胞分化抗原34(CD34)作为一种细胞膜糖蛋白,不仅可以作为细胞分离和鉴定的表面标志物,而且在细胞的活化、迁移、发育、分化、成熟和生长等过程中发挥多种作用[4]。有研究发现,外周血CD34细胞数量减少,冠心病发生率显著增加[5]。氨基末端脑钠尿肽(NT-proBNP)作为钠尿肽前体物质,可反映心肌细胞舒张储备功能,加重心肌细胞损伤和凋亡,从而对心血管临床结局和心血管疾病患者的病死风险造成影响[6]。但目前关于PTEN、CD34、NT-proBNP三者联合检测对老年HF患者预后的关系研究较少,因此,现分析老年HF患者血清PTEN、CD34、NT-proBNP水平变化及其对老年HF患者早期诊断及预后的评估价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年9月—2022年11月沧州市人民医院急诊科收治老年HF患者126例为研究对象(HF组),男67例,女59例,年龄60～82(66.79±5.32)岁。根据纽约心脏协会(NYHA)[7]心功能分级将老年HF患者分为心功能Ⅰ级亚组29例、Ⅱ级亚组40例、Ⅲ级亚组32例和Ⅳ级亚组25例。另选取同期在医院进行健康体检者50例为健康对照组,男29例,女21例,年龄59～80(65.88±5.43)岁。本研究已经获得医院伦理委员会批准(202000739),受试者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①符合HF的相关诊断标准[8];②年龄≥60岁;③临床资料完整。(2)排除标准:①合并恶性肿瘤者;②严重肝肾功能障碍者;③先天性心脏病;④合并免疫系统疾病者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 资料收集:性别、年龄、体质量指数(BMI)、高血压、糖尿病、NYHA心功能分级等临床资料。

1.3.2 血清PTEN、CD34和NT-proBNP水平测定:抽取受试者晨起空腹肘静脉血3～5 ml,待血液凝固后离心取上清,血清冷冻保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清PTEN、CD34、NT-proBNP水平,试剂盒购于美国Omega公司,严格按照试剂盒说明操作。

1.3.3 心功能指标检测:彩色多普勒超声(Philips IE33)检查老年HF患者心功能相关指标,受试者取平卧位,对受试者左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)进行检测,重复3次取均值。

1.3.4 预后评估:治疗后随访3个月,截止日期2023年2月28日,主要通过电话或门诊复查的方式随访。统计HF患者主要心血管不良事件(MACE)[9]:心律失常、HF加重、再次入院、死亡,根据MACE发生情况,将老年HF患者分为预后良好亚组和预后不良亚组。

2 结 果

2.1 2组血清PTEN、CD34和NT-proBNP水平比较 与健康对照组比较,HF组患者血清PTEN水平降低,CD34、NT-proBNP水平升高(P<0.01),见表1。

表1 健康对照组与HF组血清PTEN、CD34和NT-proBNP水平比较

2.2 不同NYHA分级患者血清PTEN、CD34和NT-proBNP水平比较 随着NYHA分级的增加,各亚组患者血清PTEN水平逐渐降低,CD34和NT-proBNP水平逐渐增加(P均<0.01),见表2。

表2 不同NYHA分级患者血清PTEN、CD34和NT-proBNP水平比较

2.3 预后良好亚组与预后不良亚组临床资料比较 126例老年HF患者中,预后不良50例,预后良好76例,2亚组患者的性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、LVEDD比较差异均无统计学意义(P>0.05),预后良好亚组患者NYHA Ⅲ～Ⅳ级比例、CD34、NT-proBNP低于预后不良亚组(P均<0.01),LVEF、PTEN高于预后不良亚组(P<0.01),见表3。

表3 预后良好亚组与预后不良亚组临床资料比较

2.4 老年HF患者预后不良的多因素Logistic分析 以老年HF患者预后不良为因变量(是=1,否=0),以NYHA分级(Ⅰ～Ⅱ级=0,Ⅲ～Ⅳ级=1)、LVEF、PTEN、CD34和NT-proBNP为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果显示,NYHA Ⅲ～Ⅳ级、PTEN低、CD34高和NT-proBNP高是影响老年HF患者发生预后不良的危险因素(P<0.05),见表4。

表4 影响老年HF患者预后不良的Logistic多因素分析

2.5 血清PTEN、CD34和NT-proBNP联合对老年HF患者预后预测价值分析 绘制血清PTEN、CD34和NT-proBNP联合对老年HF患者预后预测价值ROC曲线,并计算曲线下面积(AUC),结果显示:血清PTEN、CD34、NT-proBNP及三者联合评估老年HF患者预后的AUC分别为0.849、0.915、0.925、0.979, 三者联合评估的AUC较大(Z/P=3.479/0.001、2.462/0.014、2.077/0.038),见表5、图1。

图1 血清PTEN、CD34和NT-proBNP预测老年HF患者预后的ROC曲线

表5 血清PTEN、CD34和NT-proBNP联合对老年HF患者预后预测价值比较

3 讨 论

HF是指心血管疾病进展到一定程度,导致心肌收缩力减弱、心肌舒张功能障碍、心排血量减少,对机体组织和细胞代谢所需能量难以满足,导致神经体液和血流动力学水平发生变化,进而出现一系列临床症状和体征[10]。HF是各种心脏疾病的终末阶段,其患病率与年龄呈正相关,老年HF患者由于多种身体功能的衰减,进而使患者介入治疗的难度显著增加,因此早期诊断及评估预后对临床诊治具有积极意义[11]。

PTEN作为一些心血管疾病进展的关键分子,广泛表达于内皮、心肌和成纤维细胞。近期研究发现,先天性心脏病患者PTEN突变率较高,且PTEN作为miRNA的靶基因,在心脏发育和心肌分化中发挥重要作用[12]。Zhen等[13]研究表明,miR-301a通过靶向抑制PTEN表达,可介导AKT通路促进心肌分化。Agbo等[14]研究发现,上调PTEN,可抑制AKT磷酸化,改善心室功能和心肌重构,减轻氧化应激。本研究结果显示,老年HF患者血清PTEN水平显著降低,且随着NYHA分级的增加,PTEN水平逐渐降低,与上述研究结果类似。可能是由于PTEN作为PI3K/AKT通路的内源抑制分子,其表达下降,可介导AKT通路促进HF后心功能恶化和心肌分化。进一步分析显示,PTEN与老年HF患者预后密切相关,且是影响老年HF患者预后不良的独立危险因素,PTEN作为心脏成纤维细胞的直接靶点,参与心肌组织纤维化,心肌成纤维细胞是导致心肌纤维化重要细胞类型,因而PTEN参与HF的发生发展。

CD34是一种在人类造血干细胞表面表达的特异性抗原,在正常机体的外周血中CD34表达量极少,当机体遭到创伤或心肌受到损伤时,CD34含量显著升高[15]。当机体出现HF时,心肌细胞受损,导致大量炎性因子释放进入血液循环[16],CD34与免疫调节有关,可引发和加重机体的炎性反应,从而进一步加重HF,因而,随着NYHA分级的增加,CD34水平逐渐升高,同时更易引发HF患者预后不良。

心室肌细胞分泌的proBNP降解后可产生无活性的NT-proBNP和BNP,NT-proBNP的产生与心室壁压力关系非常密切,因此在评估心功能损害和预后时,NT-proBNP可作为一项血清学标志物[17]。彭懿等[10]研究发现,HF组患者血清NT-proBNP水平显著高于健康组,且NYHA Ⅲ级患者血清水平显著高于Ⅱ级患者。本结果显示,在老年HF患者中,血清NT-proBNP水平显著升高,且随着NYHA分级的增加,NT-proBNP水平逐渐增加,与上述研究结果相符。可能是由于患者心肌细胞长期缺氧,导致患者心肌细胞受损,使NT-proBNP表达增加。ROC曲线结果显示,血清PTEN、CD34和NT-proBNP在评估老年HF患者预后中存在一定价值,PTEN、CD34、NT-proBNP联合评估HF患者预后可提高预测效能,且联合评估效能优于单一指标,表明血清PTEN、CD34、NT-proBNP三者联合评估具有较高价值,可用于辅助临床预测。

综上所述,老年HF患者血清PTEN水平显著降低,CD34、NT-proBNP水平显著升高,且与其心功能分级和预后状况均存在关系,因此三者有望成为预测老年HF患者预后的可靠生物标志物。但本研究样本量较少,后续可扩大样本量,深层次地探究血清PTEN、CD34、NT-proBNP对老年HF的具体作用机制。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

刘青:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;赵志杰:提出研究思路,分析试验数据,论文审核;刘仁富、李鹏飞:进行统计学分析;张媛媛:实施研究过程,资料搜集整理,论文修改