JAK1抑制剂治疗结节性痒疹一例

赵妍雯 宋亚丽,2

1山东大学齐鲁医学院,山东济南,250012;2山东大学附属公共卫生临床中心,山东济南,250102

结节性痒疹(prurigo nodularis, PN)是一种慢性炎症性皮肤病,临床表现为疣状结节性损害,主要分布于四肢,瘙痒明显。因剧烈瘙痒而长期反复抓挠,引起瘙痒-抓挠的恶性循环,严重影响患者的生活质量。本病病因尚未完全明确,可能与胃肠功能紊乱、内分泌障碍、蚊虫叮咬等因素有关。目前尚无确切有效的治疗方法,治疗目的旨在阻断瘙痒-抓挠循环,传统治疗药物包括抗组胺药、抗抑郁药、免疫抑制剂以及糖皮质激素等。近期我们接诊1例结节性痒疹患者,曾应用抗组胺药物、糖皮质激素、环孢素等多种治疗方案,未取得满意疗效,乌帕替尼治疗后,症状明显好转。现报道如下。

临床资料患者,女,26岁。因“四肢反复起丘疹、结节伴瘙痒2年余”于2022年2月来我科门诊就诊。患者既往体健,家族史无特殊。皮肤科检查:四肢散在豆粒大小皮色、褐色结节,上有抓痕、结痂,周边可见暗红晕(图1a、1c)。

图1 乌帕替尼治疗前后皮疹对比(1a、1c:治疗前皮损;1b、1d:治疗1个月后皮损)

实验室检查:血常规、IgE、肝功、生化、混合过敏原定性全套、结核杆菌T细胞检测、肝炎六项等检查均无明显异常。

皮损组织病理示:角化亢进、浅表结痂,表皮不规则增生,棘层增厚,真皮乳头小血管、胶原增生,血管周围少量单一核细胞浸润(图2)。

图2 表皮不规则增生,棘层增厚,真皮乳头小血管、胶原增生,血管周围少量单一核细胞浸润(2a:HE,×40;2b:HE,×200)

免疫组化:以T细胞浸润为主,CD4(+),CD20(+,少量)(图3)。

3a:CD4(+);3b:CD20(+,少量)

诊断:结节性痒疹。

治疗:先后给予甲泼尼龙、环孢素、普瑞巴林、抗组胺药、雷公藤等药物治疗10个月余,皮疹好转、瘙痒减轻,但药物逐渐减量后病情反复。经患者知情同意,化验血尿常规、肝肾功能、凝血功能等无明显异常,排除结核、肝炎等感染因素后,给予JAK抑制剂乌帕替尼15 mg口服,治疗2个月后结节全部变平,留有褐色斑丘疹,周边暗红晕消退(图1b、1d)。3个月后乌帕替尼减量服用。随访4个月,无新发皮疹,病情得以控制。

讨论结节性痒疹定义为持续≥6周,有强烈瘙痒、反复抓挠史,后发展为瘙痒性、隆起、坚硬的结节状皮肤病。与其他慢性瘙痒性皮肤病(如特应性皮炎和银屑病)相比,结节性痒疹的标志是严重、持续的瘙痒,这种瘙痒会导致睡眠障碍、影响社会参与度、降低工作效率,从而导致生活质量下降,甚至出现社会心理障碍［1］。

打破瘙痒-抓挠循环对于结节性痒疹的治疗至关重要［2］。目前,结节性痒疹的局部治疗主要包括糖皮质激素、辣椒素、钙调磷酸酶抑制剂、卡泊三醇等,系统治疗包括NBUVB、PUVA等光疗,抗癫痫药、μ-阿片受体拮抗剂、抗抑郁药、沙利度胺、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物,尚无FDA批准的结节性痒疹针对性疗法［3］。临床很多患者即使应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后,仍疗效欠佳,病情多次反复。

如前所述,结节性痒疹传统治疗效果差的困境迫切需要寻找更有效的治疗方案,新的治疗方案选择需要从结节性痒疹的发病机制入手。既往的研究表明,免疫反应在结节性痒疹的发病中发挥重要作用,结节性痒疹皮损中多种免疫细胞浸润,真皮中IL-4、IL-5、IL-10 、IL-13等Th2细胞因子表达增加,血清IL-31水平及真皮中IL-31表达明显升高,且PN的瘙痒程度与真皮中IL-31+细胞、IL-31受体A(IL-31RA)+细胞和制瘤素M受体(OSMR)+细胞的数量相关［2,3］。

Janus激酶家族包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2,Oetjen等研究证明JAK1在瘙痒感觉神经元中高度表达,直接参与慢性瘙痒的发病［4］。STAT是信号转导和转录激活因子,主要包括STAT1、2、3、4、5、6等6个亚型,Fukushi等研究发现PN皮损中表皮KC细胞核表达磷酸化STAT(pSTAT)6和pSTAT3［5］。IL-4、IL-13与受体结合可激活JAK1/3,介导激活STAT6信号通路,上调IL-31的表达;IL-31结合并激活由IL-31RA和OSMRβ组成的异二聚体受体,可进一步激活JAK1/JAK2和STAT3信号通路,诱发瘙痒［6］。上述研究结果提示IL-31在PN的瘙痒机制中发挥核心作用,针对JAK-STAT通路的治疗可能通过干预IL-31表达对PN患者有效。

乌帕替尼是新型选择性JAK1抑制剂,FDA批准其用于银屑病关节炎、特应性皮炎的治疗,亦有乌帕替尼成功治疗斑秃、大疱性类天疱疮、掌跖脓疱病、苔藓状淀粉样变等炎症性皮肤病的报道。目前尚无乌帕替尼治疗结节性痒疹的相关报道。

本例患者病史长达2年,皮损位于四肢,以丘疹、结节为主,瘙痒症状严重。前期应用糖皮质激素、免疫抑制剂环孢素、雷公藤、普瑞巴林等治疗,疗效欠佳,病情反复发作,严重影响患者的生活质量,诊断为顽固性结节性痒疹。接受JAK抑制剂乌帕替尼治疗后,患者的瘙痒在1天后完全缓解,原皮损逐渐消退,3个月后乌帕替尼减量,未再出现新发皮损。之后陆续接诊3例结节性痒疹患者,乌帕替尼治疗后病情均得以控制,并且顺利减量。

真实世界的临床病例提示,对于常规治疗效果欠佳的结节性痒疹患者,乌帕替尼可成为有效治疗选择药物之一。由于临床病例数量有限,随访时间较短,乌帕替尼治疗结节性痒疹的长期疗效和安全性有待进一步观察。