高选择性JAK1抑制剂治疗难治性大疱性类天疱疮一例

孙 琳 董正邦 王 飞

南京东南大学附属中大医院皮肤科,江苏南京,210009

临床资料患者,女,61岁。2年前无明显诱因出现全身红斑、丘疹伴瘙痒,患者于外院诊断为“湿疹”,予甲泼尼龙12～20 mg及雷公藤控制皮疹,肌注得宝松控制瘙痒,症状好转后停用糖皮质激素。患者表现出颈部、躯干、四肢大片红斑,散在糜烂及结痂,双侧大腿内侧及腋窝散在水疱(图1)。诊断为大疱性类天疱疮,予甲泼尼龙40～60 mg/d联合甲氨蝶呤治疗,患者红斑消退,水疱干涸结痂,随访2年内糖皮质激素逐渐减量至停药,患者复发红斑、丘疹伴剧烈瘙痒。患者既往有高血压10余年,骨质疏松2年,下肢血栓形成、肺栓塞2年,2年前行青光眼手术,否认其他慢性病史,否认家族遗传性疾病史。

图1 躯干及下肢红斑,散在糜烂及结痂,双侧大腿内侧及腋窝散发性水疱

实验室检查:血常规示白细胞计数9.33×109/L,嗜酸性粒细胞比率:7.2%;嗜酸性粒细胞计数:0.67×109/L;总IgE测定:72.5 IU/mL;纤溶功能:D-二聚体:1532 μg/L;体液免疫特定蛋白检测:免疫球蛋白G 5.86 g/L,免疫球蛋白M 0.331 g/L,补体C4 0.458 g/L;外周血淋巴细胞亚群:CD19+B细胞百分比7.09%,CD19+B细胞计数93.42个/μL,降钙素原、女性肿瘤标志物、ESR、病毒八项、超敏C反应蛋白、T-SPOT未见明显异常。心电图检查:1.窦性心律;2.ST-T段异常。双侧髂静脉、下肢静脉未见血栓形成。组织病理示:表皮下水疱,中等量嗜酸性粒细胞浸润(图2a、2b)。直接免疫荧光IgG、IgM、IgA和C3阴性,间接免疫荧光示皮肤基底膜带IgG(1∶320)和C3(1∶40)线状沉积(图2c、2d),IgA、IgM阴性。BP180:14.6 U/mL,BP230:55.38 U/mL,结合患者皮肤病理、直接和间接免疫荧光及类天疱疮抗体检查,大疱性类天疱疮(BP)诊断明确。

图2 表皮下水疱伴中度嗜酸性粒细胞浸润(2a:HE,×40;2b:HE,×100);间接免疫荧光:C3(2c:×40)和IgG(2d:×40)在基底膜区沉积

治疗:患者新发5个以上湿疹样皮损及瘙痒加重,大疱性类天疱疮疾病面积指数(BPDAI)评分20分,瘙痒视觉模拟评分(VAS)23分,考虑BP复发,予以利妥昔单抗200 mg静脉滴注2次,间隔2周,患者无新发皮疹,全身散在暗红斑,胸腹背部散在粟粒大小丘疹,上覆痂皮,未见明显糜烂渗出。利妥昔单抗开始治疗后3周患者再次出现多发性丘疹、结节,伴剧烈瘙痒,瘙痒评分21分,患者每次瘙痒发作时肌注得宝松,瘙痒仍反复发作,在第8周排除相关禁忌后予阿布昔替尼100 mg每日1次口服治疗,瘙痒10小时内快速缓解,口服三天后调整剂量为100 mg每日2次,瘙痒明显减轻。口服7周后复诊,患者皮疹未复发,瘙痒基本缓解,BPDAI评分降至3分,VAS评分降至7分,目前患者无口服糖皮质激素(图3)。在利妥昔单抗治疗后3个月复测外周血淋巴细胞亚群:CD19+B细胞百分比0.02%,CD19+B细胞计数0.28个/μL,类天疱疮抗体BP180阴性,BP230 49.91 U/mL。目前继续口服阿布昔替尼100 mg每日2次治疗,已随访6个月,必要时肌注得宝松,仍在随访中。

图3 阿布昔替尼治疗7周后的躯干和下肢皮损

讨论大疱性类天疱疮(BP)是最常见的自身免疫性表皮下疱病,在大疱性类天疱疮患者前驱期常出现瘙痒性湿疹样或荨麻疹样皮损［1］。本例患者在发现水疱前以及治疗后均伴有难治性瘙痒,严重影响生活质量。尽管BP相关炎症信号机制尚不清楚,但已有研究表明Th2细胞及其衍生的细胞因子起关键作用［2］。

Janus激酶(JAKs)是一组胞浆内酪氨酸激酶蛋白,与跨膜细胞因子受体结合调节信号传导。JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录活化因子(STAT)调节免疫。阿布昔替尼是第一代JAK抑制剂,对JAK1具有高选择性,阻止STAT磷酸化和激活。考虑到JAK/STAT通路(特别是JAK1)对特征性Th2细胞因子(包括IL-4、IL-13和IL-31)的信号传递中起着重要作用,JAK抑制剂被假设为一种新的AD治疗方法［3,4］。有研究表明JAK抑制剂可改善皮肤屏障功能,抑制瘙痒,延伸皮神经,并损害IL-4和IL-13依赖的Th2细胞分化［5］。而在BP患者中,Th2细胞和其衍生的细胞因子,如IL-4,对促进B细胞增殖、抗体产生和免疫球蛋白向IgE的转换有重要影响,同时能够激活并趋化嗜酸性粒细胞,维持患者体内高炎症状态。此外Kalantari等［6］在2017年进行的一项研究中,通过免疫组化等评估了21例疱疹样皮炎和20例大疱性类天疱疮患者皮肤活检中JAK/STAT蛋白的表达,发现其结果显著高于正常受试者。因此,JAK/STAT通路通过2型炎症反应可能不仅参与BP发病机制,同时能够缓解难治性瘙痒,但具体结论仍需大样本临床试验验证。

目前,对BP进行准确诊断对于指导治疗至关重要,其中直接免疫荧光(DIF)具有最高的敏感性和阴性预测值(NPV),因此建议其作为诊断BP的金标准。一项队列研究发现存在部分BP患者出现DIF阴性的结果,结果表明在DIF阴性的情况下,不应将弱阳性BP180和BP230自身抗体水平解读为BP的证据,推荐再次进行活检排除技术错误。对于持续性DIF阴性患者,可结合临床表现、高水平BP180、BP230自身抗体、可疑组织病理学特征(表皮下裂隙)诊断BP。EADV指南指出BP患者管理目标在于治疗皮疹、减少瘙痒、降低复发风险等,系统性糖皮质激素通常被用作治疗BP的一线药物。CD-20单抗越来越多的用于类天疱疮,主要用于常规免疫抑制剂治疗失败以及难治性BP的患者［7］。而长期系统用皮质类固醇具有不可避免的不良反应,包括局部皮肤萎缩、高血压、高血糖、感染、骨质疏松等［8］。此患者在系统应用糖皮质激素后出现了较严重的青光眼(已通过手术治疗)及骨质疏松,结合患者长期高血压、静脉血栓病史,不得不停用糖皮质激素。

在BP的基础上,她同时伴随顽固性瘙痒,有研究表明,80%以上的BP患者每天发生瘙痒,瘙痒严重程度比BP疾病严重程度更加影响患者生活质量［9］,这为治疗这种疾病和评估JAK抑制剂快速缓解瘙痒提供了机会。JAK抑制剂在用药前需对血常规、结核、乙型或丙型肝炎、静脉血栓栓塞及恶性肿瘤进行筛查,权衡获益与治疗风险,此外,JAK抑制剂可能引起的不良反应也不容小觑,例如感染、贫血、增加肿瘤恶化的风险等,因此定期的血液学监测是必要的。本例患者在JAK抑制剂的治疗下停用了免疫抑制剂和口服糖皮质激素,每4周对病情进行评估,目前该患者口服阿布昔替尼100 mg每日2次,仍在随访中,尚未发现不良反应的发生。

Fan等［10］报道了7例口服JAK抑制剂成功治疗顽固性大疱性类天疱疮并伴有严重瘙痒的患者。最近,JAK抑制剂已被美国FDA批准用于成人中度至重度AD。本文患者皮质类固醇治疗存在严重不良反应,利妥昔单抗治疗BP红斑、丘疹效果可,瘙痒不能控制,患者接受口服高选择性JAK1抑制剂阿布昔替尼瘙痒基本缓解,皮疹无复发,安全性好,且停用了皮质类固醇药物,提示阿布昔替尼可以成为难治性BP患者的新选择,且既往报道JAK抑制剂治疗BP案例较少,未来仍需大规模临床试验的证据进一步证明其长期耐用性与安全性,JAK抑制剂有望治疗多种自身免疫性大疱性疾病。