HIFU消融联合化疗治疗中晚期肝母细胞瘤小儿5年随访研究*

青 秀,周 沙,刘 斌

肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)属于儿童时期常见的一种胚胎性恶性肿瘤,患病年龄段多以0～5岁为主,男孩略多于女孩[1]。HB是一种恶性程度较高的肿瘤。随着疾病的进展,肿瘤可经血液或淋巴转移至肺、腹腔等部位,形成转移性肿瘤。目前,外科手术为治疗HB患儿的首选方案。在既往的研究中,已有学者指出切除性手术治疗HB患儿可较好地改善预后,其中部分患儿生存时间达5年以上。同时,相对于未接受手术治疗的HB患儿,手术切除肿瘤患儿具有更好的生活质量[2]。然而,HB起病较为隐匿,至确诊时部分患儿病情已进展,此时已不适宜行外科手术治疗。因此,对于Ⅲ～Ⅵ期HB患儿,临床亟需寻找其他有效的治疗方法[3]。化疗也是治疗恶性肿瘤的方法之一,常用于中晚期恶性肿瘤的治疗,对于改善患者预后具有重要的意义,同时还能为不能立即外科手术治疗的患者提供手术的机会[4]。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融可将体外的低回声超声波聚集于病灶区域,在超声波机械效应、热效应和空化效应等作用下促使组织出现凝固性坏死,目前已应用于治疗多种恶性肿瘤[5-7]。本研究采用HIFU消融联合化疗治疗HB患儿,随访观察了治疗效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2013年8月～2017年2月我院诊治的Ⅲ～Ⅵ期HB患儿41例,男22例,女19例;年龄为9个月～4岁,平均年龄为(2.9±0.8)岁。经血清、影像学和组织病理学检查诊断。排除标准:(1)非首次确诊的患儿或入院前已接受其他方法治疗;(2)TNM分期Ⅰ～Ⅱ期;(3)经评估患儿生存时间不足3个月;(4)肿瘤远处转移;(5)合并严重的心肾肺脑功能异常;(6)对本研究所用药物过敏。将患儿分成观察组,接受HIFU消融联合化疗治疗(n=23)和对照组,接受单纯化疗治疗(n=18),两组基线资料比较无显著性差异(P>0.05)。本研究开始前患儿家长签署知情同意书,本研究得到我院医学伦理委员会批准(伦理批号2013-15号)。

1.2 治疗方法 给予对照组患儿CAO化疗方案[长春新碱(鹿邑辅仁肿瘤药品有限公司,国准药字H20068151)1.4 mg/m2静脉注射,1次/w、表柔比星(海正辉瑞制药有限公司,国准药字H20030260)20～45 mg/m2静脉注射,1次/w和环磷酰胺(海南锦瑞制药有限公司,国准药字H20113420)10～15 mg·kg-1静脉注射,1次/w]治疗21 d,期间休息1～2 w,再进行一次化疗;观察组在CAO化疗方案治疗结束后,行HIFU消融治疗。使用深圳开立科技有限公司提供的ALOKASSD5500SV型高档彩色多普勒超声诊断仪,探头频率为1～5 MHz。患儿取仰卧位,行静脉复合麻醉。在右侧肋间隙、肋下缘和剑突下,以超声探头行多切面扫描,观察并记录肿块大小、肿瘤内部血供、形态、与邻近组织关系等信息,规划消融靶区和消融深度。将传感器治疗频率维持在0.8～1 MHz,自肿瘤组织外周1 cm处向内消融。对于较深的肿瘤组织,行重复消融,消融治疗1次/d,连续治疗25～30次,每消融5次,休息2 d。

1.3 院外随访与疗效评估 在治疗结束后,通过门诊复查或电话随访至5年。参照黄仕颖等[8]报道的标准,术后经影像学检查,分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展,有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。

1.4 外周血淋巴细胞亚群检测 使用贝克曼库尔特CytoFLEX公司提供的流式细胞仪检测。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 在治疗后3 m,观察组有效率和疾病控制率均显著高于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组临床疗效[n(%)]比较

2.2 两组外周血淋巴细胞亚群比较 治疗后,观察组CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组,而CD3+和CD8+细胞百分比显著低于对照组(P<0.05,表2)。

表2 两组外周血淋巴细胞亚群比较

2.3 两组不良反应发生率比较 在化疗期间,两组不良反应发生率比较,无显著性差异(P>0.05,表3)。

表3 两组不良反应发生率[n(%)]比较

2.4 两组5 a生存率比较 在随访期间,观察组失访2例,对照组失访1例;观察组1 a生存率为100.0%(21/21),3 a生存率为71.4%(15/21),5 a生存率为28.6%(6/21);对照组分别为100.0%(17/17)、41.2%(7/17)和11.8%(2/17)。经Kaplan-Meier生存分析显示两组生存率无显著性差异(Log-Rank=3.160,P=0.075,图1)。

图1 两组5 a生存曲线

3 讨论

HB为儿童群体继神经母细胞瘤和肾母细胞瘤后常见的一种腹腔实体肿瘤,主要由胚胎性上皮组织或含有软骨、骨样和胚胎间叶组织组成,在儿童群体的肝脏肿瘤病变中占比为25%～45%,且HB患病群体中85%～90%为3岁以下婴幼儿[9]。目前,治疗HB的方法常见有外科手术、化疗等,已有较多学者报道外科手术疗效确切,但手术治疗方法却不适用于中晚期HB患儿,因此不可切除HB的治疗一直是临床研究的重点。通过机体循环系统将化学药物运转至机体大部分器官和组织,以达到杀灭癌细胞的作用,可有效控制疾病进展、改善患者预后,同时还能为中晚期错失手术治疗时机的患者提供手术机会。为寻找治疗HB的有效方法,本研究尝试将HIFU消融应用于HB患儿,观察了HIFU消融联合化疗治疗的疗效及对患儿预后的影响。

本研究结果显示,治疗后观察组有效率和疾病控制率分别为65.2%和87.0%,显著高于对照组的33.3%和55.6%,提示化疗联合HIFU消融治疗HB可更好地控制疾病进展。长春新碱、表柔比星、环磷酰胺为现阶段临床常用的抗肿瘤药物,经静脉注射后化学药物可通过血液循环进入器官组织,对癌细胞产生杀灭作用。目前,已广泛应用于具有全身播撒倾向、中晚期恶性肿瘤的治疗,其治疗效果及具体作用机制在既往的研究中已有较多报道[10-14]。HIFU消融为近年新出现的一种治疗恶性肿瘤的方法,可在几乎损伤正常组织的同时对癌细胞达到杀灭作用,已广泛应用于乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等的治疗。至于本研究中观察组获得更好的治疗效果,分析原因可能是化疗后行HIFU消融强化了对癌细胞的杀灭效果有关。研究指出,HIFU消融是一种无创的治疗方法,对癌旁正常组织影响较小,是一种适合儿童恶性肿瘤的治疗方法[15]。

T细胞为机体免疫应答的关键细胞,其中CD4+细胞在免疫应答过程中处于中心位置,可分泌多种细胞因子,影响细胞毒性T淋巴细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞的分化和活化。CD8+细胞则为细胞毒/抑制性T细胞,是细胞毒性效应细胞中的重要类型[16,17]。受到恶性肿瘤、化疗的影响,患者免疫功能会出现异常变化。本研究对两组治疗前后外周血淋巴细胞亚群进行分析,发现治疗后观察组CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组,而CD3+和CD8+细胞百分比显著低于对照组,表明相对于单纯化疗治疗,化疗联合HIFU消融治疗HB对患儿的免疫功能改善效果更显著。联合两种方法治疗更好地控制了疾病进展,减轻了疾病对免疫功能的影响。应用HIFU消融用于治疗HB患儿可有效改善免疫功能[18],与本研究结果一致。

在两组患儿的化疗治疗过程中,两组不良反应发生率和5 a生存率无显著差异。相对于单纯化疗治疗,化疗联合HIFU消融治疗能够降低HB患儿病死率,改善患儿预后[19]。有报道,应用HIFU消融可降低化疗不良反应发生率[20]。由于观察例数少,应用的化疗药物不同,可能影响了结果观察。继续深入探讨HIFU消融联合化疗治疗HB患儿的疗效及其对化疗相关不良反应和长期预后的影响,可为获得更加准确的经验提供更多的资料。

综上所述,应用HIFU消融联合化疗治疗HB患儿短期可帮助控制疾病进展,提高免疫功能指标,但对长期疗效的帮助还需要更深入的观察和研究。