CalliSpheres可载药微球经导管肝动脉化疗栓塞序贯射频消融治疗原发性肝癌患者疗效研究*

刘公攀,陈 涛,丁志刚,任 明,郭兴军,邵存华,卢建树

目前,原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)仍然是全球发病率和死亡率较高的癌症之一。2020年国际癌症研究署报告指出,约有90.6万年新发PLC病例和83万年PLC死亡病例[1]。各国PLC发病率的趋势不尽相同,但预计到2030年我国PLC发病率仍居高位[2]。尽管根治性肝切除术或肝移植术是治疗能够进行手术切除的PLC患者的首选方案,但大部分患者被确诊时已错失了手术时机[3]。经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被认为是无法进行手术切除的PLC患者的一线治疗方案,能够增加局部化疗药物浓度,并通过栓塞阻断肿瘤组织的血液供应,进而最大限度地杀灭肿瘤细胞[4]。既往研究[5]证实,TACE联合射频消融(radiofrequency ablation,RFA)治疗PLC患者疗效优于单纯TACE治疗。但传统的TACE可造成化疗药物在肿瘤组织分布不均,进而降低了治疗效果[6]。近年来,载药微球逐渐被应用于TACE治疗。本研究采用CalliSpheres可载药微球TACE序贯RFA治疗PLC患者,观察了疗效情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年1月～2021年1月我院收治的PLC患者79例,男性59例,女性20例;年龄为34～71岁,平均年龄为(52.1±8.6岁)。符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]的诊断标准。纳入患者未进行过抗肿瘤治疗,肝功能Child-Pugh分级为A级或B级,无外科手术指征。排除标准:(1)存在TACE治疗禁忌证;(2)排除严重的凝血功能异常;(3)预计生存时间不足3个月;(4)发生肝外转移或存在血管或周围脏器侵犯;(5)合并其他恶性肿瘤。将患者分为两组,两组一般资料比较,无显著性差异(P>0.05)。患者及其家属签署知情同意书,本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 在对照组,常规进行TACE序贯RFA治疗,在观察组,在行TACE治疗时,使用CalliSpheres可载药微球载药栓塞,序贯RFA治疗。常规消毒,采用改良的Seldinger技术经股动脉入路穿刺,置入5F鞘,在X线透视下将5F RH导管插入腹腔干动脉,造影,明确肿瘤供血动脉。然后,向肿瘤靶血管插入2.7 F微导管。经微导管注入碘化油(烟台鲁银药业有限公司,国药准字H37022398)10～30 mL,栓塞肿瘤末端血管,再注入表柔比星(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H19990279)50 mg,最后注射明胶海绵颗粒以进一步栓塞,直至肿瘤血管血流被中断,结束栓塞;取CalliSpheres可载药微球(苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司),注入表柔比星50 mg ,与对比剂充分混匀,选择脉冲式注射栓塞,直至肿瘤血管血流被中断,结束栓塞。在TACE术后4周行RFA治疗,使用美国RITA 1500型RFA肿瘤治疗仪,参数:发射频率400 kHz,功率1～250 w。首先,行腹部CT增强扫描,以确定肿瘤位置。患者采取平卧位,进行全身麻醉。在CT扫描引导下,选择穿刺点,确定进针的角度和深度,以金属颗粒进行标记,并再次进行CT扫描,确定穿刺点。使用多极RFA针,经皮肤穿刺至肿瘤边缘,并依次开展射频电极。针对肿瘤直径<3 cm的病灶,采用单点消融治疗,对肿瘤直径3～5 cm的病灶,采用多点和多层面消融治疗,设置2～3个位点,对于肿瘤直径>5 cm的病灶,采用多点和多层面消融治疗,尽量完全消融瘤体。单次消融点位≤5个,各点位消融15 min。于消融完成后,进行针道消融。在治疗结束后,进行护肝、止痛等处理。

1.3 疗效评估 在治疗后一个月,对全部患者进行影像学检查。参考实体瘤疗效标准评估疗效,包括完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%

1.4 血清指标检测 采用全自动生化分析仪检测血生化指标(北京普朗新技术有限公司);采用全自动凝血测试仪检测凝血酶原时间,自动给出国际标准化比值(international normalized ratio,INR,江苏天瑞精准医疗科技有限公司);采用电化学发光分析仪检测血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、人热休克蛋白90α(heat shock protein 90 alpha,HSP90α)、糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)125和CA199水平[罗氏诊断产品(上海)有限公司]。

1.5 生存情况 采用门诊随访或电话随访的形式,随访2年,以随访结束或患者死亡为随访截止时间,计算生存率。

2 结果

2.1 两组短期疗效比较 在治疗后一个月复查,观察组疾病控制率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 两组疗效[n(%)]比较

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较 在治疗后3 m末,观察组血清AFP和HSP90α水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 两组血清肿瘤标志物水平比较

2.3 两组不良反应发生率比较 在治疗期间,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05,表3)。

表3 两组不良反应发生率[n(%)]比较

2.4 两组生存率比较 全部患者都随访成功。观察组和对照组1 a生存率分别为83.7%和72.2%,差异无统计学意义(P>0.05),而2 a生存率分别为69.8%和47.2%,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

对于无法进行手术切除的PLC患者,TACE是一种有效的替代治疗方案[8]。传统TACE使用碘化油和明胶海绵作为主要栓塞材料,将化疗药物和碘化油混合后注入肿瘤供血动脉,以实现栓塞和化疗的双重效果,进而导致肿瘤缺血性坏死,延缓肿瘤进展[9]。针对PLC开展联合治疗已成为当前的重要趋势。研究[10]表明,TACE序贯RFA治疗PLC患者安全有效,两者可发挥协同作用,进而提高患者近期生存率。传统的TACE并不能完全消除肿瘤细胞,且重复治疗可导致栓塞部位局部缺血和缺氧,导致血管内皮生长因子和缺氧诱导因子合成增加,从而加重肝脏损伤,最终降低治疗疗效[11]。近年来,不断有学者在进行TACE时使用载药微球加载化疗药物作为栓塞剂。载药微球加载化疗药物治疗PLC患者的临床疗效成为重点关注的内容。CalliSpheres可载药微球作为一种新型的化疗药物传输栓塞系统,使用微球作为栓塞剂,并吸附化疗药物以逐渐将其释放至靶肿瘤组织,可栓塞肿瘤供血动脉,同时有效稳定化疗药物的局部浓度[12]。多项报道[13,14]认为,在TACE治疗中以CalliSpheres可载药微球作为栓塞剂载体,能够有效栓塞血管,从而减少血流,进而抑制新生血管形成和肿瘤生长。此外,CalliSpheres可载药微球表面存在微孔,能够缓慢释放化疗药物,提升抑制肿瘤的效果[15]。本研究结果显示,观察组近期疾病控制率为86.1%,显著高于对照组的66.7%,表明CalliSpheres可载药微球TACE序贯RFA治疗较传统TACE序贯RFA治疗PLC患者的效果更加理想。CalliSpheres可载药微球是我国自主研发的栓塞物,由不可降解的聚乙烯醇制成,具有良好的变形特性,其栓塞效果显著,不仅能够阻断肿瘤供血动脉,还可阻断微循环血供,相比于碘化油,CalliSpheres可载药微球可吸附更大剂量的化疗药物,并能够长时间缓释化疗药物,有利于增加肿瘤病灶内的药物浓度,进而提升抑制肿瘤生长的效果[16]。

本研究在治疗后3 m,观察组血清AFP和HSP90α水平显著低于对照组,表明CalliSpheres可载药微球TACE序贯RFA治疗PLC患者能够有效抑制肿瘤细胞生长。AFP水平可反映PLC患者肿瘤负荷。血清AFP水平越高,患者肿瘤负荷越高[17]。HSP90α是一种应激损伤相关的蛋白质,其水平与PLC肿瘤恶性程度相关[18,19]。检测血清AFP和HSP90α水平有助于分析CalliSpheres可载药微球TACE序贯RFA治疗PLC患者的疗效。在随访2年,结果显示,观察组2 a生存率显著高于对照组,提示采用CalliSpheres可载药微球TACE序贯RFA治疗PLC患者可有效提高患者近期生存率。相比于碘化油TACE序贯RFA治疗,CalliSpheres可载药微球TACE序贯RFA治疗并不会增加治疗期间的不良事件,CalliSpheres可载药微球亲和度较高。研究[20]指出,与100～300μm微球相比,300～500μm的CalliSpheres可载药微球TACE具有相似的疗效和更好的安全性。本研究采用300～500μm的CalliSpheres可载药微球,能够保持肿瘤内部较高的化疗药物浓度,取得较好的药物洗脱效果。