肝脏硬度测定、血小板计数/脾厚比值和脾静脉直径预测肝硬化并发食管静脉曲张价值研究*

刘 欢,陈 鹏,蒯文涛,徐 亮

伴随疾病的进展,部分肝硬化患者会出现食管胃底静脉曲张(esophageal varices,EV),而EV破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化门脉高压症患者死亡的主要原因。肝硬化并发EV首次出血的年发生率为5%～15%,1 a再出血率为60%～80%[1]。存在食管周围侧支静脉和穿支静脉会影响EV进展,发生EVB的风险更大[2,3]。食管胃十二指肠镜(esophagogastroduodenoscopy,EGD)和超声内镜检查是诊断EV及其侧支静脉的金标准,但是EGD和超声内镜检查花费稍高,在检查过程中患者会出现恶心等不适症状,部分患者不愿意接受检查。因此,近些年非侵入性检查预测EV成为研究的热点[4-6]。本研究旨在探讨无创检测指标肝脏硬度检测(liver stiffness measurement,LSM)、血小板计数(platelet count,PLT)、脾厚(splenic thickness,ST)和脾静脉直径(splenic vein diameter,SVD)预测肝硬化并发EV和侧支静脉的价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年3月～2018年7月天津市第二人民医院住院的肝硬化患者94例,男性49例,女性45例;年龄为25～84岁,平均年龄为51.2±11.4岁。根据病史、体格检查、实验室检查、超声检查和肝脏组织病理学检查符合肝硬化诊断。排除标准:肝癌或并发其他恶性肿瘤;非肝硬化性门脉高压;血液系统疾病导致的血小板减少或脾肿大;脾切除、EV套扎或应用普萘洛尔及其它血管活性药物等降低门脉高压治疗;血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)>10倍正常值上限(ULN)患者。患者签署知情同意书,本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 常规检测与检查 常规实验室检测;使用法国Echosens公司生产的FibroScan502检查获得LSM(kPa);使用德国西门子Acuson S3000彩色超声仪(6C1HD探头,频率为4～5 MHz)检测脾脏厚度和脾静脉直径。

1.3 内镜检查 使用日本Olympus CV-260SL型电子胃镜检查,判定有无EV及其曲张程度。根据2019年发布的《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识》[7]将EV分为:轻度(G1):EV呈直线形或略有迂曲,无红色征;中度(G2):EV呈直线形或略有迂曲,有红色征或EV呈蛇形迂曲隆起,但无红色征;重度(G3):EV呈蛇形迂曲隆起,且有红色征或EV呈串珠状、结节状或瘤样(不论是否有红色征)。使用日本Olympus GF-UE260型超声内镜(超声频率:20 MHz,最大轴向分辨率0.2 mm,探测深度为10 cm,检测血管直接范围为1～20 mm),扫描范围为距门齿25 cm中下段食管至贲门口。食管旁侧支静脉(para-esophageal collateral veins,para-ECV),指较粗大的位于食管壁以外的侧支静脉,不与肌层接触;食管周围侧支静脉(peri-esophageal collateral veins,peri-ECV),指较细小的直接相邻于食管壁肌层表面的侧支静脉。记录两类静脉的最大直径,将para-ECV分为无、轻度(内径<5 mm)和重度(内径≥5 mm);将peri-ECV分为无、轻度(内径<2 mm)和重度(内径≥2 mm)。

1.4 统计学处理 应用IBM SPSS Statistics 21.0统计学软件处理数据。对非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,采用Mann-WhitneyU秩和检验。应用MedCalc 15.2.2进行受试者工作特征曲线(ROC)分析,比较各指标预测肝硬化并发EV和侧支静脉程度的诊断效能。设检验水准α=0.05,即P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 在94例肝硬化患者中,乙型肝炎55例、丙型肝炎14例、酒精性肝病9例、自身免疫性肝炎4例、代谢相关性脂肪性肝病1例、不明原因肝病11例; Child-Pugh A级43例,B级37例,C级14例;无EV(no esophageal varices,NEV)25例,轻中重EV分别为38、17、14例。

2.2 不同程度EV患者无创指标比较 中度EV和重度EV患者ST、SVD和LSM显著大于NEV和轻度EV患者(P<0.05,表1)。

表1 不同程度EV患者有关指标[M(P25,P75)]比较

2.3 不同程度peri-ECV患者无创指标比较 重度peri-ECV形成患者PLT和PLT/ST比值显著低于无或轻度peri-ECV患者(P<0.05),而SVD和LSM水平显著高于轻度peri-ECV患者(P<0.05,表2)。

表2 不同程度peri-ECV患者有关指标[M(P25,P75)]比较

2.4 不同程度para-ECV患者无创指标的比较 para-ECV患者ST、SVD和LSM水平均显著高于无para-ECV患者(P<0.05,表3)。

表3 不同程度para-ECV患者有关指标[M(P25,P75)]比较

2.5 LSM、PLT/ST比值和SVD预测EV和侧支静脉的效能情况 经ROC曲线分析,结果显示,PLT/ST比值、LSM和SVD诊断EV的AUROC分别为0.738、0.754和0.679(图1);PLT/ST比值、LSM和SVD诊断peri-ECV的效能均较低,其AUROC均<0.600;PLT/ST比值、LSM和SVD判断para-ECV的效能以PLT/ST比值最高,其AUROC为0.794(图2)。

图1 LSM、PLT/ST比值和SVD预测EV的ROC曲线

图2 LSM、PLT/ST比值和SVD预测Para-ECV的ROC曲线

3 讨论

EV是肝硬化最常见的并发症之一。每年有超过33%肝硬化并发EV患者因EVB死亡[8]。因此,明确EV状态和出血风险,及时采取干预措施是减少患者死亡的关键[9]。尽管胃镜在评估EV程度方面有无可替代的地位,但近年来基于影像学、血液学指标和无创指数等非侵入性检查预测EV程度成为学者们研究的热点[4-6,8-11]。

Fibroscan通过检测LSM来判断肝纤维化状态。有研究显示,针对肝纤维化程度较重的患者,弹性成像检测是一种性价比较高的诊断方法,其在一定程度上可替代肝活检或其它侵入性检查[12]。本研究结果显示,随着EV和侧支静脉程度的加重,LSM逐渐升高。在LSM、PLT/ST比值和SVD三种无创检测指标中,LSM对EV的预测价值较高,但对食管侧支静脉(peri-ECV和para-ECV)诊断效能均较低。当LSM超过17 Kpa时,可作为EV的独立预测因子[13,14]。对乙型肝炎肝硬化患者研究结果显示,LSM和无创指数预测EV发生有较高的价值[11,15]。在丙型肝炎肝硬化患者进行的横断面研究发现,LSM在有无EV组间有显著性差异,但经ROC分析其对EV的诊断效能较低,提示Fibroscan尚不能替代胃镜检查预测EV[16]。我们的研究结论不同于以上研究的原因较多,可能与纳入样本量较少、肝硬化病因或病例分布不同或操作者对EV程度判定等不同等有关。部分纳入人群并发腹腔积液,对检测LSM准确性亦有所影响。

脾肿大和血细胞减少在肝硬化患者中较常见,其中脾肿大可表现为脾长径和/或脾厚径增大,血细胞减少则以PLT下降为主。本研究结果显示,PLT和PLT/ST比值与EV和侧支静脉曲张程度呈负相关。PLT/ST比值预测EV的AUROC为0.738,预测peri-ECV和para-ECV的AUROC分别为0.593和0.794。既往多项研究表明,PLT可预测EV[17-19]。应用剪切波弹性成像技术对肝硬化并发EV患者的研究发现,EV与ST高度相关(P<0.05)[20]。采用LSM、PLT、ST、PLT/ST比值和Child-Pugh 评分建立预测肝硬化并发EV模型,其诊断的AUROC高达0.990,敏感度为96.5%,特异度为99.2%。该模型对于临床预测EV起到了重要的指导作用。

脾静脉血流约占门静脉血流的30%左右,门脉高压可直接影响脾静脉压力及其直径。本研究结果发现,SVD在不同程度EV和侧支静脉组间有显著性差异,且脾静脉直径与EV和侧支静脉曲张程度相关,其诊断EV的AUROC为0.679,而对peri-ECV和para-ECV的预测效能较低。脾静脉可用于预测EV,其直径大于8.5 mm预测EV的敏感性为83.3%,特异性为58.1%。研究发现脾静脉直径与EV显著有关,与本研究结论基本一致。由门脾静脉内径比(门静脉直径/脾静脉直径)和静脉直径梯度(门静脉直径-脾静脉直径)两个指标建立的诊断模型预测EV的敏感性高达95%,但特异性仅为26.3%。有人发现SVD是预测EV的良好指标(AUROC为0.76)。