新型冠状病毒感染与心血管系统疾病的研究进展

毛威 李心怡

作者单位：310013浙江医院（毛威）

310053浙江中医药大学第一临床医学院（李心怡）

根据世界卫生组织统计，截至2023年2月21日，全球已累计报告超过7.57亿例新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染确诊病例，在2022年12月至2023年1月中旬的一个半月间，中国报告了8,700多万例确诊和78,000多例死亡病例［1］。COVID-19的大流行改变了全人类的生活，在感染COVID-19后，患者除了会出现最明显的呼吸系统症状，部分患者也出现了较为显著的心血管症状。事实上，COVID-19不仅可引起心肌炎等心脏并发症，也会造成已经患有心血管疾病的病人加重和失代偿。

1 COVID-19可引起多种心血管疾病

COVID-19相关心肌损伤指的是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病原学检测结果呈阳性合并心肌损伤标志物［心肌肌钙蛋白I（cTnI）或心肌肌钙蛋白T（cTnT）］高于正常上限第99百分位［2］，在临床比较常见。据相关文献报道，约有22.33%的COVID-19患者发生心肌损伤［3］，而在危重COVID-19肺炎患者中，该比例约为15%～27.8%［4］。COVID-19导致的急性心肌损伤主要发生在住院后3 d内或2周后，与急性心肌炎发病时间窗吻合［5］，患者的临床表现及严重程度个体差异较大，多数患者病情较轻，只有轻微的疲劳和胸闷感，经过充分休息及抗病毒和对症治疗后即可好转，严重的则会感到胸痛、呼吸困难、心慌、晕厥，甚至发生休克（如血压降低、面色苍白、皮肤湿冷、神志模糊等）、恶性心律失常、心源性死亡。

虽然COVID-19相关心肌损伤较为常见，但仅有部分患者被诊断为心肌炎。一项来自欧洲和美国的回顾性队列研究显示，每1,000例因COVID-19住院的患者中，仅有2.4例确诊或可能合并急性心肌炎［6］。2023年发表的COVID-HEART研究则显示肌钙蛋白升高的COVID-19患者中心肌炎发生比例约为6.7%，并且研究人员利用心脏磁共振评估发现肌钙蛋白升高的COVID-19患者在恢复早期（28 d内）心室损伤和心肌瘢痕风险比两组对照组（肌钙蛋白升高的非COVID-19组和肌钙蛋白正常的COVID-19组）均更高［7］。

SARS-CoV-2感染对心脏损害的严重程度与个体的体质基础密切相关。先前具有心血管疾病（包括冠状动脉疾病、心房颤动、心力衰竭、高血压和糖尿病等）的患者更容易发生心肌损伤，而即便是轻微的心肌损伤，也与死亡风险显著相关［8］。

新冠感染后遗症（post-acute sequelae of sars-cov-2 infection，PASC）指COVID-19康复后出现或持续的一系列症状，通常持续4～12周或更长时间。包括具有可识别心血管疾病的患者和检查结果正常或无法完全解释症状的患者［9］。

对于感染前即患有心血管疾病或有高血压、糖尿病、肥胖等危险因素的患者，不仅可能出现心肌炎等心脏并发症，感染的严重程度也会增加，还可能导致慢性心脏疾病的加重和失代偿——COVID-19导致的机体高凝状态和炎症反应可能导致急性心肌梗死和肺栓塞发生率的升高；合并心力衰竭者会增加再住院、机械通气及死亡风险，心衰的急性发作又进一步导致COVID-19加重；心律失常也是感染SARS-CoV-2患者常见的合并症，其中最常见的类型是心房颤动［10］。

在2023年1月国内新冠大流行期间，作者接诊了1例COVID-19合并间歇性三度房室传导阻滞的95岁高龄女性患者，入院时患者血氧饱和度明显降低，心动过缓，病情危重，经过积极的抗感染治疗和无导线起搏器植入，病情最终得到缓解。

2 SARS-CoV-2相关心血管并发症的机制

SARS-CoV-2是单股正链RNA病毒，包含核衣壳、膜、包膜和刺突蛋白四种主要蛋白，具有快速突变和重组的强大能力，刺突蛋白由S1、S2两种亚基构成，是病毒进入细胞的必需蛋白，S1亚基与血管紧张素转换酶-2（ACE2）受体偶联，S2亚基则被跨膜丝氨酸蛋白酶-2（TMPRSS2）切割，病毒从而与细胞膜融合［11］。ACE2主要存在于肺部，是病毒的主要通道，也大量存在于内皮细胞、心肌细胞和肠道上皮细胞等人体多个器官和组织中，病毒通过上述途径入侵，导致包括心血管在内的多器官损伤。因此，SARS-CoV-2感染并不能单纯认为是呼吸系统的感染，而是一种全身性疾病，只是多数患者中呼吸系统感染症状较为突出［12］。

在感染急性期，病毒在体内大量复制，免疫系统被激活，分泌大量细胞因子，激肽释放酶-激肽系统激活，诸多因子导致内皮细胞的凋亡和焦亡，血管内皮损伤，血栓形成；病毒入侵冠状动脉内皮细胞促进微血管损伤和血栓形成，引起心肌缺血。另一方面，对COVID-19患者的尸检结果中发现，其心脏大小血管中广泛的血栓形成，在这些血栓内检测到中性粒细胞活化的标志物，包括中性粒细胞-血小板聚集体、中性粒细胞簇、中性粒细胞细胞外陷阱（NET）形成的证据［13］，表明NET形成、血小板活化也参与了动脉血栓的形成。

除了病毒对心血管系统的直接损伤，一些间接因素也可加重心血管系统的负担。炎症反应引起的发热也会导致心脏负荷增加，体温每上升1℃，心率会增加12～18次/min；病毒感染呼吸系统引起严重的呼吸功能障碍，导致低氧血症，心肌氧供不足，引起心肌损伤和心功能障碍；肺动脉血栓形成或肺栓塞可引起右心负荷增加；病毒侵犯其他脏器也可在一定程度上影响心血管系统；此外，一些COVID-19治疗药物也在一定程度上具有心血管副作用。

对于PASC，其机制尚不明确，目前有免疫失调、炎症、代谢失衡、病毒持续存在、自主神经失衡、线粒体功能障碍等多种潜在机制。

3 COVID-19相关心血管并发症的治疗进展

根据最新的国内外专家共识，确诊COVID-19后如出现心血管症状如胸痛、胸闷、呼吸困难、心悸、晕厥等，建议立即行心脏三联检查：心电图、肌钙蛋白及超声心动图；如果检查结果异常，可进一步行心脏核磁共振检查以明确是否发生心肌炎，并根据情况选择相关检查用于鉴别诊断，如冠状动脉造影以排除急性冠脉综合征，胸部CT增强排除肺栓塞等，诊断心肌炎的金标准是心内膜下心肌活检，但对于急性期患者一般并不推荐［9，14］。

对于COVID-19重症高风险人群，感染早期使用Paxlovid、莫诺拉韦、阿兹夫定等抗病毒药物十分重要，但对于SARS-CoV-2感染相关心肌损伤和心肌炎患者，是否需要抗病毒治疗尚存争议，一方面是因为缺乏证明治疗效果的大型临床研究，且目前认为心肌损伤主要是由免疫反应引起，另一方面，部分抗病毒药物与心血管药物存在药物间反应。一项荟萃分析发现抗病毒药阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦与一些心血管疾病治疗药物（如抗心律失常药和抗凝剂）之间存在药代动力学水平的潜在药物相互作用，可能会导致心脏损伤或因QTc时间延长或出血导致的心脏骤停等不良临床结局［15］；部分病例报告显示抗病毒药瑞德西韦可能存在窦性心动过缓、低血压、QTc时间延长等潜在不良反应［16］；Paxlovid被禁止与降脂类药物辛伐他汀、洛伐他汀，抗凝/抗血小板药物利伐沙班、替格瑞洛，抗心绞痛药雷诺嗪及胺碘酮、多非利特、氟卡尼、决奈达隆、普罗帕酮、奎尼丁等抗心律失常药合用［17］。

本身有心血管疾病和危险因素的感染者，需格外注意，在感染后基本可沿用之前的治疗方案，调查发现疫情的大环境下慢性心血管疾病的药物治疗效果下降［18］，可导致严重的心脑血管事件后果。患者在感染SARS-CoV-2后，若出现心血管疾病病情波动，如血压、心率变化等，应及时寻求医生指导，尤其是急性心肌梗死或肺栓塞等心血管急危重症的患者，应尽早就医。发表在《Nature》杂志上的队列研究发现，在感染SARS-CoV-2之后的1年里，20种心脑血管疾病的患病风险会显著上升［19］，因此，对于存在高危因素的患者，在COVID-19康复后也应积极进行心脑血管问题检测和疾病管理。

需要注意的是，RAAS抑制剂（包括ACEIs和ARB）是临床上治疗多种心血管疾病如高血压、冠心病和心力衰竭的常用药，曾有研究表明此类药物可以上调ACE2机体内的表达，从而可能增加SARS-CoV-2的感染风险和重症率。但最新的研究结果显示，使用RAAS抑制剂不会增加患者对SARS-CoV-2的易感性、重症率和死亡率［20］，盲目的停药反而会导致不良的后果。

4 结语

自新冠疫情以来，全世界研究者对COVID-19相关心血管疾病进行了大量的基础机制分析和临床研究，对于此类疾病有了较为全面的认识，然而疫情尚未完全结束，且病毒的不断变异更是带来许多挑战，对于病毒感染的机制、疾病的预防、管理和康复仍有许多亟待解决的问题。此外，中医药在防治心血管疾病方面具有多靶点、多环节的作用，中西医结合诊疗在我国疫情防控中起到了积极有效的作用，值得深入研究和推广。