腹主动脉瘤与主动脉微循环障碍关系的研究进展

宋晓红,吴建强,孙晓宁,郑月宏*

(中国医学科学院北京协和医院:1血管外科,2医学科学研究中心,北京 100730)

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是由多种外源性和内源性因素引起的腹主动脉病理性扩张,通常无症状,但破裂易感性高。AAA 的患病率随着年龄的增长而增加。AAA的风险因素包括男性、年龄较大(AAA诊断时的平均年龄为65～75岁)、吸烟(80%的AAA患者有吸烟史)、体内其他血管中存在动脉瘤、AAA家族史、高血压、高胆固醇和外周动脉疾病。戒烟、控制高血压和高胆固醇可降低AAA的风险。

1 腹主动脉瘤与微循环

AAA定义为肾下腹主动脉局部扩张最大径>3cm或超过正常主动脉直径的50%,是老年人群中最常见的主动脉病变。腹主动脉破裂是AAA最严重的并发症,破裂AAA患者死亡率可高达60%～80%[1]。遗传易感性、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成及降解失衡、炎症细胞浸润、血管平滑肌细胞凋亡等均与AAA的发生和发展密切相关。ECM的合成和降解失衡可导致主动脉壁结构受损(如腹主动脉扩张)和细胞信号传导紊乱;炎症细胞浸润可导致炎症介质的释放和主动脉壁内皮细胞的血管通透性增加;此外,血管平滑肌细胞的凋亡也可能会通过影响主动脉壁的结构和功能参与AAA的发生发展,但AAA的发病机制至今尚未完全明确。

微循环是体循环终末血管网内的循环,由直径<150μm的微血管(包括微动脉、毛细血管和微静脉,占血管床总数的99%[2])组成,是调节氧气和营养物质运输维持器官和组织代谢活动及其正常生理功能的重要部分。微血管由微血管内皮细胞和周细胞构成,其中微血管内皮细胞是微循环的基本功能单元,在微循环结构和功能调控中发挥重要作用。主动脉微血管,即动脉壁血管滋养管(vasa vasorum,VV),包括内源VV、外源VV和静脉向VV[3],位于主动脉外膜和临近的中膜,主要功能是向动脉壁或伴行静脉输送氧气和营养物质。早在1995年,Stefanadis等[4]证实VV破裂导致的主动脉壁内血肿、中膜变性是主动脉夹层的前兆。近年来,主动脉病变和VV之间的关系主要集中在讨论VV功能障碍和破裂是否会导致中膜变性及主动脉夹层[5]。有证据表明,动脉瘤患者的主动脉中膜和VV也存在相似的病理变化。因此,本文重点讨论了AAA与主动脉微循环之间的关联。

2 主动脉微循环障碍可能促进AAA的形成

AAA瘤壁微循环障碍包括微血管结构和功能异常。微血管结构异常表现为微血管重构,如微血管数量增多和微血管扩张[6]。微血管功能异常表现为不同病理状态可能显著改变管壁VV的反应性。动脉壁微循环障碍可造成间质液停滞、主动脉管壁灌注不足[7]、缺氧、动脉壁通透性增加和代谢活动降低等,导致内膜增生进一步发展;同时微血流紊乱造成的微血管内皮细胞损伤促使中性粒细胞、血小板在微血管内沉积,造成微血管阻塞,功能紊乱。

AAA的微循环学发病机制目前尚未阐明。研究表明,瘤壁微血管生成、血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue,PVAT)和ECM降解等病理变化造成的主动脉微循环障碍可能与AAA的发生发展相关。

2.1 微血管生成

主动脉微血管生成是AAA的主要组织病理学特征之一。病理状态下,腹主动脉腔内血栓的形成导致主动脉氧气供应不足,瘤壁VV成为主动脉氧气和营养物质供给的主要来源之一。低氧可促进微血管内皮细胞缺氧诱导因子-1α的核聚集,进而通过增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的合成[8]、糖酵解代谢或核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1信号通路促进微血管新生[9,10]、血管平滑肌细胞增殖,导致VV管腔狭窄,主动脉灌注不足。研究表明,高胆固醇血症动物模型中,VV生成先于内皮功能障碍的发生和斑块形成[11]。同时,主动脉VV狭窄和低灌注可诱导AAA形成、扩张和破裂[12],提示主动脉VV低灌注和低氧可能是动脉瘤形成和扩张的机制之一。

此外,AAA患者主动脉微血管发生炎性浸润,促炎细胞因子促使VEGF分泌增加并在局部积聚,进一步促进微血管生成。炎性浸润和血管新生导致主动脉蛋白水解酶(如基质金属蛋白酶)释放增多,ECM降解,造成动脉瘤壁的不稳定。Eberlová等[13]证实AAA疾病进程中,主动脉瘤样扩张与外膜微血管新生呈正相关。同时,AAA患者主动脉环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、膜结合型前列腺素E2合酶-1(microsomal isoform of prostaglandin E synthase-1,mPGES-1)的上调先于白细胞浸润,且COX-2/mPGES-1/前列腺素受体4信号通路与AAA发展早期阶段前列腺素E2介导的AAA微血管新生密切相关[14]。因此,微血管新生作为对低灌注、低氧和炎症的应答反应受多种细胞因子及信号通路调控,可能参与了AAA的微循环学发病机制,且在AAA发展过程中发挥重要作用。

2.2 血管周围脂肪组织

PVAT是血管壁弹性膜外的结缔组织,包括VV及成纤维细胞、淋巴细胞、脂肪细胞等,与血管外膜之间无明确界限。研究表明,PVAT可调节血管张力,同时分泌多种脂肪因子(如瘦素等)和细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、白介素-6等),通过浸润或VV分泌途径“由外到内”调节细胞功能状态和表型变化,维持血管内稳态[15],在血管壁结构和功能调控中发挥重要作用。

PVAT通过动脉壁VV对血管壁结构和功能的调控可能与主动脉病变相关。研究表明,C反应蛋白可通过抗原分化簇64/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号转导途径激活缺氧诱导因子-1α,促进脂肪干细胞诱导的瘤壁VV生成和动脉外膜巨噬细胞浸润[16]。同时,斑块和血栓形成过程中,主动脉周围PVAT内VV新生可促进巨噬细胞和红细胞进入斑块,引发炎症反应和斑块内出血[17]。因此,主动脉VV结构和功能障碍可能参与PVAT远程血管效应,导致主动脉动脉粥样硬化形成和动脉瘤发生。尽管PVAT在炎症调节、微血管新生和AAA发展中发挥作用,但目前对PVAT通过微血管调控AAA的作用机制尚不完全清楚,仍有待进一步探究。

2.3 细胞外基质降解

ECM中的弹性蛋白和胶原蛋白与主动脉进行性扩张和破裂相关,是主动脉弹性和韧性的关键成分。生理状态下,主动脉壁ECM合成和降解维持动态平衡,而AAA患者ECM降解,导致动脉壁弹性结缔组织的完整性受损,血管硬化。研究表明,微血管张力和间质压力的改变是主动脉夹层的主要决定因素。正常人主动脉外膜ECM可通过诱导转化生长因子-β1和整联蛋白,增强微血管周细胞收缩性,维持微血管功能,从而调节主动脉正常生理活动[18]。病理状态下,主动脉VV血管张力的降低(内源性或医源性)造成血流调节的改变和跨壁压力的增加,促进壁内血肿(出血程度与微血管完整性相关)的发展,导致主动脉病变的发生。同时,Wintruba等[19]证实动脉瘤来源的人主动脉外膜ECM调节周细胞收缩的功能异常,提示ECM异常可引起微血管收缩性减弱,并导致微血管调节主动脉正常生理活动的功能下降,该过程可能参与了AAA的发生发展。

3 主动脉微循环障碍对腹主动脉瘤治疗和预后的影响

研究表明,正常生理状态下主动脉VV滋养外膜和临近的中膜,而AAA腔内修复术术后支架植入部位可见血管扩张、管壁VV新生、内膜增生、平滑肌细胞和弹力纤维减少,且覆膜支架较裸支架更明显。支架植入对动脉壁的永久压缩导致管壁VV中血流受阻,同时,AAA腔内修复术术后,覆膜支架放置部位覆膜支架的膜、膜内外的血栓及明显的内膜增生会阻碍管腔内的供氧,缺氧加重会进一步促进覆盖支架放置部位的VV新生,导致内膜增生加剧[20]。有研究报道VV可在完全闭塞和血栓形成的椎动脉瘤中引起微量出血,并导致血管内栓塞后动脉瘤持续生长[21],提示管壁VV障碍是AAA并发症发生的重要危险因素之一。

AAA及AAA患者术后主动脉内膜斑块的存在可刺激微血管病变发生,主要表现为微血管分支紊乱、新生的功能性毛细血管周围基底膜缺失、微血管渗漏,导致病灶出现斑块内出血和易损斑块破裂[22],提示主动脉VV病变可能参与斑块生长和血管稳态失衡。近年来,Hytönen等[23]证实利用可溶性VEGF受体靶向主动脉外膜VV新生可降低外膜VEGF生物学活性,减少支架内再狭窄,维持主动脉内皮细胞的再生。因此,局部基因治疗可能是减少血管成形术和支架植入患者主动脉VV新生和支架内再狭窄的潜在治疗方法。基于上述证据,靶向主动脉VV新生是否能改善AAA的发生发展及患者预后和转归也值得期待。

4 小 结

随着临床诊断技术的提升和介入治疗的快速发展,AAA的死亡率明显降低,但微循环的病理表型和AAA的因果关联尚不完全明确,微循环灌注不完全依赖大循环,即使主动脉血流灌注得到改善,主动脉微循环功能障碍仍可存在,并影响AAA患者临床转归和预后。因此,识别导致AAA和AAA不稳定发展的关键微循环结构和功能变化及其过程、开发临床主动脉微循环功能测评技术、完善AAA微循环学发病机制、寻找微循环功能疾病标志物、筛选靶向微循环的AAA辅助治疗策略,有助于提高对AAA微循环重要性的认识,同时具有重要的转化医学价值。