残余胆固醇与老年急性冠脉综合征患者病变严重程度及预后的相关性

高运霞,高超,高艳玲,李珍珍,单东凯,张艳春*

(1中国人民解放军总医院第七医学中心输血医学科,北京 100010;2山东省滨州市人民医院检验科,山东 滨州 256600;3山东省滨州市疾病控制预防中心慢性病防治科,山东 滨州 256600;4中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科,北京 100853)

根据2022年发布的《中国心血管健康与疾病报告2021概要》[1],推算我国心血管疾病现患人数3.3亿。其中,冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是最为重要的一类心血管疾病。此外,《中国卫生健康统计年鉴2020》显示[2],自2012年以来冠心病的死亡率呈持续上升趋势。人口老龄化的加剧及代谢相关疾病的发病率增加均为冠心病防控压力增加的重要因素,而急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)又是冠心病中最为严重并亟需解决的一种类型。血脂异常是ACS发生及发展过程中重要的独立危险因素。多年来,血脂异常防治中降脂靶点的目标值均为低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。但尽管LDL-C已达到降脂靶点的目标值,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)的风险仍然存在,被称为残余风险[3,4]。近年来,残余胆固醇(remnant cholesterol, RC)的概念被提出,多项纵向研究证实了RC预测MACEs的作用与LDL-C无关。此外,有研究从孟德尔随机化的角度证实了RC与冠心病之间的因果关系[5]。因此,RC区别于传统的ACS危险因素,是一种新型的生物标志物。老年人,特别是对于高龄老人(≥80岁),有研究证实LDL-C并非越低越好[6],但针对该部分人群,LDL-C的最佳干预切点尚需要进一步研究。RC作为一种新型的脂质代谢的生物标志物,虽然有研究表明RC与ACS的预后相关,但目前针对老年人的研究较少。因此,本研究旨在通过对RC与老年ACS患者冠状动脉血管病变严重程度及预后进行关联性研究,探索RC是否可成为老年ACS患者的危险分层及预后评估指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续入组2020年3月至2021年3月于中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科住院的老年ACS患者759例。

纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)符合ACS诊治指南的相关诊断标准[7];(3)均行冠状动脉造影检查;(4)临床基线资料及血脂谱检验数据完整。排除标准:(1)年龄<60岁;(2)未行血脂谱检查;(3)顽固性心力衰竭、恶性心律失常、心肌病等心血管疾病;(4)合并严重的感染、高热、较大的创伤、严重的肝肾功能不全、恶性肿瘤晚期、免疫功能缺陷或异常的患者;(5)不同意进行评估及随访。所有入组患者均签署知情同意书,本队列研究符合《赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 (1)一般资料:年龄、性别、身高、体质量、血压、合并症及合并用药等信息;(2)血脂谱资料:收集患者入院后24h内空腹状态下的总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C,并计算RC(RC=TC-HDL-C-LDL-C);(3)入院后24h内其他实验室指标:血常规检测指标包括白细胞数量、红细胞数量、血红蛋白,生化检测指标包括肝肾功能指标、空腹血糖等指标。

1.2.2 冠状动脉病变严重程度判断 由至少2名心血管内科专业介入医师共同对入组患者的冠状动脉造影检查结果进行判读,通过基线Syntax评分(basic Syntax score, bSS)系统对病变严重程度进行评估;并对经皮冠状动脉介入治疗术后患者未干预及干预不成功的有意义病变进行评分,定义为残余Syntax评分(residual Syntax score, rSS)。本研究采用前期针对rSS研究的分组方式进一步分析[8],即rSS<8分组及rSS≥8分组。

1.2.3 患者随访 出院后通过电话随访、门诊回访、查阅电子病历等形式对所有入组患者进行1年预后随访。终点事件定义:新发心肌梗死、新发脑卒中或需要住院的新发心力衰竭或不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建、心源性死亡等情况。失访定义为出院后无法与患者或其家属取得联系,或患者(患者家属)拒不配合。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

本研究连续入组老年ACS患者759例,对所有入组患者随访1年,研究终点时共有19例(2.50%)患者失访,最终740例有效数据纳入统计,其中ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)147例(19.86%),非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)77例(10.41%),不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris, UAP)516例(69.73%)。根据1年随访期内是否发生MACEs,将患者分为MACEs组(n=84)与非MACEs组(n=656)。

结果显示,MACEs组的肌酸酐、葡萄糖、TC、LDL-C、RC的水平均高于非MACEs组(均P<0.05);在影像学方面,MACEs组bSS及rSS均高于对照组;在诊断方面,MACEs组的STEMI与NSTEMI患者比例更高,而对照组UAP比例更高,差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组患者在性别、年龄分布、合并症及药物治疗等方面的差异均无统计学意义(表1)。

表1 2组患者基线资料比较

2.2 logistic回归分析老年ACS患者发生MACEs的危险因素

将老年ACS患者是否发生MACEs作为因变量(赋值:无=0,有=1),将表1中有统计学差异的指标,即Cr、Glu、TC、LDL-C、RC作为自变量,进行多因素logistic回归分析。结果显示,LDL-C与RC为老年ACS患者发生MACEs的独立危险因素(OR=0.998、0.135,均P<0.05;表2)。

表2 logistic回归分析老年ACS患者发生MACEs的危险因素

2.3 ROC曲线评价RC对老年ACS患者MACEs的预测作用

将老年ACS患者是否发生MACEs情况作为状态变量,将LDL-C及RC作为检验变量。此外,为了评估两种指标联合应用是否可进一步提升预后评估的效能,本研究基于LDL-C与RC建立了联合预测模型[9]:Logit(P)=4.342-0.020×LDL-C-2.000×RC。对上述三者采用MedCalc软件进行ROC曲线分析,结果显示,LDL-C、RC及二者联合预测老年ACS患者预后的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.754(95%CI0.719～0.786,约登指数=0.404)、0.774(95%CI0.740～0.805,约登指数=0.443)及0.868(95%CI0.840～0.893,约登指数=0.625;图1)。

图1 不同参数对老年ACS患者MACEs预测的ROC曲线

2.4 RC与rSS的相关性分析

冠状动脉造影结果显示,MACEs组与非MACEs组的单支病变与双支病变的比例差异无统计学意义,但MACEs组的三支病变及左主干病变比例更高,并且基线资料统计显示,MACEs组的bSS及rSS均高于非MACEs组。此外,前期研究显示,相较于bSS,rSS能够作为预后评估更为可靠的指标。结果显示,rSS≥8分组的RC水平高于rSS<8分组,提示rSS与RC可能存在关联。因此,本研究进一步对rSS与RC进行关联分析,Spearman相关检验提示随着RC的升高,rSS呈升高趋势,提示RC与冠状动脉病变的严重程度相关(P<0.001;图2)。

图2 RC与rSS的关联性分析

3 讨 论

本研究是以老年ACS患者为研究对象的单中心回顾性队列观察研究。结果显示,RC水平是发生MACEs的独立危险因素,并且RC与LDL-C联合应用能更好预测患者的MACEs。此外,本研究显示RC水平与冠状动脉病变的严重程度正相关。

近年来,虽然冠心病的诊疗技术及防控措施取得了进步,但随着老龄化进程的加快及社会心理等因素的影响,冠心病的发病率及死亡率仍呈现出上升态势。冠心病在全球的患病率约为4.6%～9.2%,仅2019年在全球范围内有914万人因冠心病死亡[10]。在冠心病众多危险因素中,血脂异常是最为重要的因素之一。虽然LDL-C是目前治疗冠心病的主要干预目标之一,但前期研究发现,即使将LDL-C降低到适当水平并控制其他风险因素,患者的预后也可能存在显著差异[11]。因此,寻找更为可靠的预后指标进行预后评估至关重要。

首先,本研究发现RC水平能够预测MACEs的发生,并且在预测效能方面与LDL-C相当。近年来,研究表明RC是一种在动脉粥样硬化和血脂异常中的新型生物标志物,也成为了冠心病防治领域的近期研究热点[3,12]。RC是指除了LDL-C和HDL-C外的其他胆固醇含量,与LDL-C相比,RC具有更大的体积和含量,可携带更多的胆固醇,并且在没有氧化修饰的情况下可直接被巨噬细胞上的清除受体吸收,因此RC具有更强的致动脉粥样硬化能力[13,14]。最新的一项观察性队列研究表明,RC水平升高增加了外周血管病、急性心肌梗死及缺血性脑卒中的发病风险[15]。但是,目前尚缺乏RC在不同人群或冠心病的不同分类中的预后评估。老年ACS患者存在合并症多、预后较差等特点,是冠心病防治工作中的难点,因此本研究以老年ACS患者为研究对象展开上述研究。

血脂管理是冠心病治疗中最为关键的环节之一,但无论是欧美的血脂相关指南还是2023年中国更新的血脂相关指南[16,17],均以LDL-C为作为危险分层及降脂靶点目标值,即便在危险分层中提及非HDL-C,但其与RC仍有所不同。既往他汀类药物临床试验表明,仅以LDL-C为目标值存在残余风险[18]。最近,残余风险的概念也扩展到了尚未完全阐明的因素相关的风险[18],其中RC为重要的因素。本研究表明RC与LDL-C在预测MACEs发生风险方面差异无统计学意义,但二者联合应用的预测效能高于二者单独预测作用,因此,RC可作为目前风险防控的重要补充内容,尤其是在LDL-C已达标但仍有不良事件发生的患者中,积极控制RC水平具有重要的意义。此外,本研究还发现,随着RC水平的升高,冠状动脉病变严重程度加重,二者呈正相关,因此,RC也是对ACS患者病情评估的重要内容。

本研究存在一定的局限性:(1)目前缺乏标准化统一的RC检测方法,主要包括估算法、免疫分离法或者均质分析法,但不同方法所呈现的RC浓度显著不同,这也是临床应用的难点;(2)影响老年ACS患者预后的因素多且复杂,本研究未进行亚组分析,未来可根据不同合并症等因素进行亚组分析,在严谨性和准确性方面都会有所提高;(3)本研究对患者冠状动脉病变严重程度的评估以bSS及rSS为依据,缺乏更为可靠的影像学数据作为支撑,未来可结合先进的腔内影像技术,对病变的评估会更为准确。