基于“虚劳干血”辨治糖尿病下肢动脉病变

徐仁佳 吴坚 郝娟

糖尿病下肢动脉病变(diabetic lower extremity arterial disease, DLEAD)是常见的糖尿病大血管并发症, 据China DIA-LEAD调查显示, 中国50岁以上2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)患者中DLEAD的患病率为21.2%[1]。DLEAD危害极大,是糖尿病足溃疡危险因素,增加截肢率[2],并使患者面临更高的心血管疾病风险和全因死亡率[3-4]。中医学虽没有明确记载DLEAD的病名,但《儒门事亲·刘河间先生三消论》所载的消渴变证:“消瘅仆击,偏枯痿厥”,可对应脑卒中、下肢血管病变、心血管病变等血管并发症,DLEAD当在其列。现代中医多从“脉痹”“血痹”“痿证”“脱疽”等对其进行辨证论治,更多着重于疾病终末阶段的治疗,而对其“正邪交争”的动态发展及早期防治有所忽略。笔者临床观察发现,消渴日久耗气伤阴,瘀血内生,阴火煎灼,胶结脉络并发脉痹的倾向及发病过程,合乎张仲景提出的因虚致瘀,热灼瘀血,干结脉络的虚劳干血理论。故本文试基于虚劳干血理论,从消渴并发脉痹的发生发展过程,探讨DLEAD的病因病机及治法、用药经验,以求早期、全程干预防治DLEAD并拓展疾病临床治疗思路。

1 “虚劳”是因

消渴久病虚劳,耗气伤阴,脉痹始生。气阴两虚是消渴并发脉痹的根本[5]。后世医家总结消渴病因为外感淫气、禀赋不足、饮食失节、情志刺激、房事劳欲[6-7]。因此消渴虚劳可从以下几个方面发展而来:“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”,外淫侵犯人体,正邪交争日久,可耗伤正气;“五脏柔弱,善病消瘅”,消渴禀赋不足,久病又进一步损伤脏腑功能,可使气血生化乏源;“饮食不节,起居不时者,阴受之”,“夫情志过极皆为热”,过食肥甘厚味、肝气不舒,郁而化火,常耗气伤阴;“以欲竭其精,以耗散其真”,劳逸失度,可致阴精暗耗。DLEAD病位在于脉,如《素问·脉要精微论篇》云:“夫脉者,血之府也。”消渴具有慢性虚损的特性,其病程迁延,失治误治,发为虚劳,耗伤气、血、阴、阳。气虚、阳虚无力推动脉府内血行,阴血亏虚又无新血化生,合而化生瘀血,阻遏营气,向《素问·痹论篇》中所言“痹……在于脉则血凝而不流”发展。由于消渴阴虚为本、燥热为标、慢性损害正气的特质,消渴患者难逃耗气伤阴,酿瘀趋痹,早期防治尤为重要。

2 “干血”为变

2.1 受如持虚,瘀血内结

消渴正气已虚,生血乏源、血行无力,血运失司,停为“瘀”。李嘉鑫[8]、徐艳秋等[9]总结消渴变证“因虚致瘀”为:气虚行血无力而成瘀;因虚内热,煎灼津液而成瘀;阳虚寒凝脉泣而成瘀;久虚入络不畅而成瘀。结合现代医学的认识,脂质在下肢动脉壁内膜沉积是DLEAD形成的主要病理过程,与许多机制相关,尤其是高糖、高活性氧相关的血管内皮损伤及慢性炎症、晚期糖基化终产物堆积和氧化应激反应[10-11]。因虚致瘀,一则托举无力,二则推动无力,三则防御失司,不能鼓邪外出[12],可与现代医学中血管内皮功能损伤、血流变紊乱、烟草成分沉积血管壁导致脂质沉积于血管内皮下形成斑块相对应。糖尿病相关的血管内皮损伤和氧化应激、慢性炎症等代谢损伤可与“虚”对应,动脉斑块的形成则与“瘀”对应,这与中医因虚致瘀的理论相吻合。

2.2 虚实火热,灼阴淬瘀

瘀血郁久化热,与阴虚所不制亢火相合,化生“火热”邪气,淬炼瘀血,进一步壅遏脉络。消渴病机为阴虚为本,燥热为标,火热病邪可存在于消渴全病程,其一煎灼正常阴血引起瘀血“量变”,其二进一步煎灼瘀血化为干血引起“质变”。王仁和等[13]认为瘀热病邪既是病理产物,又是独立的致病因素,促进消渴病的发展、变化。现代医学研究发现,T细胞介导的多种炎症反应、血管粘附因子聚集、血管内皮增生和糖脂代谢紊乱等可促进动脉粥样硬化发生发展[14]。且动脉粥样硬化病变本身就被认为是一种慢性炎症性疾病,其相关炎症由促炎细胞因子、炎症信号通路、脂质和细胞粘附分子介导[15],而T2DM及其并发症与炎症反应密切联系[16]。炎症反应可与中医学“火热邪气”的概念相对应,作为DLEAD又一主要病理过程,促进脉痹发展。

2.3 坚实“干血”,胶结脉络

“干血”渐成,胶结痹阻血脉。“干血”不等同瘀血,是瘀血受热后失去阴分,仅余“形”的病邪产物。后世医家考较,总结瘀血演化为干血的病机为瘀阻化热、热灼血干,干血其性干结坚硬、凝着难出、阻滞新血化生[17],循环往复,可形成虚瘀并重、正虚邪盛的难治局面。恰如《金匮方歌括》中所述:“不能内谷以通流营卫,则营卫凝注,瘀积之血牢不可破,即有新生之血,亦不得畅茂条达,惟有日渐羸瘦而成内伤干血劳,其有不死者几希矣。”消渴历经久病体虚,内生瘀血,火热灼瘀的上述阶段后,也许病程中会夹杂其他痰湿邪气等,但最终将发展为干血阶段,胶结脉络,终成难以药到病除的脉痹。以上消渴变为脉痹的过程,如《血证论》中论述干血一般:“瘀血在经络脏腑之间,被气火煎熬,则为干血。气者,肾中之阳,阴虚阳亢,则其气上合心火,是以气盛即是火盛。瘀血凝滞,为火气所熏则为干血。”亦如《绛雪园古方选注》云:“若五劳虚极,痹而内成干血者,悉皆由伤而血瘀,由瘀而为干血也”,总不离“虚、瘀、热、结”四大病理阶段,最终发展为“干血”。阴虚血少可致瘀,阴虚阳亢则火热,瘀热互结干血可现,四大病理阶段可把“虚”与“结”视作始末,但各阶段其实不能截然分开。

现代研究探讨虚劳干血与消渴变证的关系,发现糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)患者虚劳干血证候积分明显高于糖尿病眼底正常患者[18],积分与DR病程呈正相关。“五劳虚极羸瘦……内有干血,肌肤甲错,两目黯黑”是对虚劳干血证候的经典记载,却只是虚劳干血在局部证候,血脉遍及全身,拓展“偏枯痿厥”内涵,DLEAD合乎虚劳干血证候。基于虚劳干血理论,总体把握消渴并发脉痹发展全程病机,早期、全程防治DLEAD,达成“未病先防”“既病防变”。

3 虚则补之,瘀则散之,热则寒之

3.1 培本补虚,平消渴脉痹夙根

消渴并发脉痹,其本在于“虚”,DLEAD中医早期防治,强调固本培元,以澄源正本。对于虚劳干血的治疗,仲景在《金匮要略》中提出“缓中补虚”,先贤亦有“血主润之”的主张,尤在泾还提出治干血三法为“润以濡其干,虫以动其淤,通以去其闭”[19],都有强调益气养阴、培本补虚。现代医家基于消渴本虚的特质,强调益气养阴治疗,同时考虑久病阴损及阳,也重视温补法等应用[20]。

何本阳等[21]研究发现,使用参芪活血汤益气养阴兼活血通络治疗DLEAD,可降低NF-κB、VEGF、IMA、hs-CRP的表达水平,减轻糖尿病下肢血管损伤,增加股动脉、腘动脉及足背动脉的血流量,缓解症状;石静等[22]使用当归补血汤、四妙勇安汤化裁的益气养阴消癥通络颗粒治疗DLEAD,重视健脾益气补血治疗,结果发现可明显缓解患者临床症状,改善下肢血管功能及血流动力学情况,下调VEGF表达,抑制TNF-α、IL-6、hs-CRP及Hcy、ET-1、TM的表达与释放,改善患者血管内皮功能。现代研究发现,中药复方益气养阴补虚,可有效改善患者临床症状,减轻血管内皮损伤、胰岛素抵抗等,对于早期DLEAD疗效明显,与“补虚”相对应。

3.2 去菀陈莝,除消渴脉痹因果

痹在于脉则血凝而不流,“通以去其闭”,血脉痹阻以通为要。凝而不流之血,失去生机,总属“离经之血”,如《血证论》所载:“凡系离经之血,与荣养周身之血,以睽绝而不合……此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化机,故凡血证总以去瘀为要。” 因此治疗瘀血阻络强调行气活血,通脉止痛。取《素问·汤液醪醴论篇》“去菀陈莝”理念,除祛除体内郁积异常水液外,一说即清除血脉中的恶血,为活血化瘀治法。“菀”,积也。“陈”,久也。《素问·针解篇》中论述“菀陈除之”,指出祛除脉络中久积恶血,即是活血化瘀治法。兰健等[23]从“瘀”论痹,以瘀为核心,以痛为表征,将脉痹分为成瘀前期、成瘀期、瘀成期、瘀重期、瘀后期。课题组基于虚劳干血理论辨治DLEAD,即可以“瘀”为分水岭,“虚”为瘀前期,“热”为瘀重期,“结”为瘀后期,血瘀贯穿消渴脉痹全程,活血化瘀通络法是基本治法。

陈焱等[24]治疗DLEAD,在益气养阴基础上,强调活血通脉治法,予当归四逆汤合补阳还五汤加减,以奏补气养血,活血通络,温经和营,散瘀止痛之功,结果发现可有效缓解DLEAD临床症状,改善血管内膜厚度、硬化程度、斑块大小、狭窄程度评分及糖脂代谢,降低ET和Hcy水平并提高25(OH)D3和NO水平;周胜男等[25]运用活血化瘀,化痰散结法之抵当汤早期干预T2DM大鼠发现可以明显降低AIF、Apaf-1、Caspase-3基因表达水平及ROS含量,可能通过抗氧化应激减少血管内皮细胞凋亡,从而预防或延缓DLEAD发生发展;吕文龙等[26]采用活血化瘀法干预糖尿病血管病变大鼠,可抑制VEGF、sLOX-1、GLP-1的异常表达及氧化应激反应,保护血管内皮功能,预防糖尿病血管病变;李恒华等[27]通过药对干预糖尿病大鼠血管病变发现活血化瘀法除调节糖尿病大鼠糖脂代谢外,还能降低AGEs、MDA、ET-1、ox-LDL含量,升高SOD、GSH-Px、NO、NOS含量,通过减轻氧化应激、调节内皮细胞ET-NO系统,减轻糖尿病大鼠血管病变。诸多现代研究侧面证实了中医药活血化瘀治法确有保护血管内皮功能,畅通血管增加血流量,缓解血管纤维化、动脉粥样硬化的发展之用。

3.3 养阴清热,釜底抽薪

瘀血既成,“火热”邪气进一步耗气伤阴,煎灼正常水液及瘀血,加重血脉痹阻。彼时治疗强调养阴清热,对应“润以濡其干”,养阴以去釜底火星,清热总去火热之邪,预防瘀血加重及其进一步向干血演化。动脉粥样硬化作为DLEAD的病理核心,被现代研究认为是以脂质沉积和炎症细胞浸润为主的慢性低度炎症。中医认为,低度炎症本虚标实,气虚是发生的重要条件,热毒是发展的重要因素[28-29]。中医火热邪气可与西医炎症对应,养阴清热法可改善糖尿病及其血管并发症的炎症因子表达,改善血管内皮功能。

施森等[30]治疗DLEAD,使用清热解毒、养阴活血的顾步汤加减,方中善用金银花、蒲公英、紫花地丁、石斛清热解毒养阴,研究结果发现可有效改善DLEAD热毒伤阴、脉络瘀阻证,降低血清vWF、ET水平,ESR、HCT、Fb、全血粘度下降明显,改善血管内皮功能及血流动力学;马菁蔓等[31]使用活血化瘀、清热解毒功效的益气清热通脉方治疗糖尿病下肢血管病变,发现可有效减低患者血清CRP、WBC、IL-6水平,抑制炎症反应,改善患者动脉血液流速,有效缓解患者临床症状。现代研究显示,对T2DM患者早期实施中医药养阴清热疗法,可有效抑制炎症因子表达,可能预防糖尿病大血管病变发生发展。

4 结则削之:善用虫药,消蚀胶结干血

“虫以动其瘀”。《血证论》指出:“盖既系干血,便与气化隔绝,非寻常行血之品所能治也,故用诸虫啮血之品消蚀干血。瘀血不去,新血且无生机,况是干血不去,则新血断无生机。故此时虽诸虚毕见,总以去干血为主也”,强调干血较之瘀血,留邪能力更甚,消蚀干血,除活血化瘀外,“诸虫啮血之品”的运用尤为重要。

大黄蟅虫丸是仲景治疗干血的代表方,也是应用虫药祛瘀经典方。方中在干地黄、甘草、芍药益气养阴凉血,桃仁、杏仁、大黄活血化瘀,黄芩清热凉血的基础上,大量运用干漆、虻虫、水蛭、蛴螬、蟅虫等虫辛之品搜络破瘀,祛除干血。后世医家受此启迪,灵活运用虫药治疗脉痹。石光煜等[32]运用大黄蟅虫丸联合腹针疗法治疗消渴脉痹,有效改善患者血糖、血脂代谢和血管功能,王继承[33]亦发现大黄蟅虫丸可有效改善消渴脉痹临床症状;毕桂芝等[34]应用加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病下肢血管病变,方中佐以蜈蚣,全方益气温经、调和营卫、和血通痹,可有效改善气阴两虚兼血瘀下肢血管病变患者的下肢动脉血流动力学,延缓病情进展,其机制与减轻机体氧化应激、稳定血糖有关;刘伟等[35]治疗DLEAD,研究组方为水蛭、桃仁、熟大黄、茯苓、白术、法半夏、陈皮的抵当汤加减对DLEAD痰瘀互结证具有有效治疗作用,其作用机制可能与降低CD40/CD40L及升高IL-10表达相关。虫类药多具有破血活血、搜风通络、化痰散结作用功效,现代药理研究还发现虫类中药大多具有抗凝、抗血栓、抗炎等药理作用[36-37],可有效治疗多种血管疾病。但虫类药多有损伤肝肾风险,因此当代运用虫类药方多有化裁。

5 小结

“治未病”最早可追溯到《黄帝内经》,预防医学是中医学的精髓之一。DLEAD因虚致瘀,瘀受热灼,炼瘀血为干血,其性本虚标实,与消渴阴虚为本、燥热为标病机对应,决定了消渴患者向脉痹发展的潜质。因此,消渴变生脉痹前期,强调“缓中补虚”治疗,延缓“因虚致实”化生瘀血向脉痹变生,体现“未病先防”。然而,消渴总是难以避免耗损正气,或失治误治导致血瘀既成,则当强调活血化瘀;消渴阴虚燥热、正虚火热邪袭,内外合邪煎灼阴血及瘀血,则强调养阴清热治疗,体现“既病防变”理念。至于瘀热已经搏结,煎灼化生干血,痹阻脉络,此时则应善用破血消癥虫辛之品,药势直趋,破血行气。然而临床疾病由于患者禀赋、体质不同等错综复杂、发展迅速,虚实交杂、瘀热互结,“虚、瘀、热、结”病理阶段不能截然分开,补虚、养阴、清热、活血、消癥等治法亦不能分离,临床用药应当根据辩证有所侧重,主证与兼证同治,扶正祛邪。

综上所述,课题组基于“虚劳干血”理论分析DLEAD病因病机,认为消渴患者均有并发脉痹倾向,消渴日久虚劳,气血阴津亏损可能是本病主要病因,因虚致瘀,瘀受热灼,干血胶结脉络为主要病机,主要病理阶段可分为“虚、瘀、热、结”四个阶段,各个病理阶段又并不截然分开。基于DLEAD病因病机及主要病理阶段,整合各医家治疗思路,提出“补以缓其虚,通以去其瘀,润以濡其干,虫以动其痹”治法及用药经验,结合各阶段正虚与邪实的偏盛,合理调整相关用药,强调早期、全程中医药调治消渴患者,以期为早期预防和临床治疗DLEAD提供思路。