基于数据挖掘分析罗秀丽教授治疗肺结节用药规律*

高 楠 秦丹梅,2△

1湖北中医药大学第一临床学院,武汉 430061

2湖北省中医院/湖北中医药大学附属医院/湖北省中医药研究院,肿瘤科,武汉 430061

肺结节是指影像学上表现为直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影,可单发或多发,且不伴有肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液[1],是早期肺癌的主要表现形式[2]。2019年美国放射学会发布的肺部影像报告和数据系统(Lung Imaging Reporting and Data System,Lung-RADS)更新版,即Lung-RADS 1.1[3]评估了低、中、高危肺结节的恶性概率分别为:1%～2%、5%～15%、>15%。在对结节进行评估、预测后,现代医学通常采取影像学随访观察、非手术活检及手术治疗等处理方式[1],尽管这有利于发现早期肺癌,但也会给患者带来焦虑等负面情绪并增加过度治疗的可能[4]。近年来中医药防治肺结节的研究热度持续上升。研究表明,对孤立性和手术未完全切除的肺结节进行中药干预可以阻断或扭转其进展,达到消除或减缓其生长的目的,并降低肺癌发生率[5]。

罗秀丽教授是湖北省中医院肿瘤科主任医师,精通中西医结合治疗肿瘤性疾病。其接诊患者中有大量被诊断为肺结节者,经中药治疗后,复查可见结节缩小,甚至消退。基于此,本文借助数据挖掘技术分析罗秀丽教授治疗肺结节的处方用药规律,以期为肺结节的中医治疗提供思路与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从湖北省中医院信息中心收集2020年8月—2022年8月就诊于湖北省中医院肿瘤科罗秀丽教授门诊的肺结节患者病历资料,包括患者门诊号、姓名、性别、年龄、诊断及处方用药等信息。本研究共纳入患者55例,其中男性26例,女性29例,所占比例分别为47.27%、52.73%。年龄32～84岁,平均(58.87±3.13)岁。

1.2 纳入标准

①以《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》[1]中的相关定义为标准,完善检查确诊为肺结节的患者;②病历资料记录完整;③以中药复方为主要治疗方法;④复诊或随访治疗有效者;⑤同一患者多次就诊时,复诊处方不完全一致者以新方纳入。

1.3 排除标准

①合并其他恶性肿瘤者;②治疗前后肺部CT影像学检查提示无效者;③服药期间有行手术切除或其他局部治疗手段者;④治疗中途加用中成药者。

1.4 数据标准化及录入

根据《中国药典》[6]结合罗教授用药经验规范中药名称及性味归经,如“浙贝”规范为“浙贝母”、“金刚藤”规范为“菝葜”等;若不同炮制方法使同一药物功效产生变化、在用药时有明显区分的则划分为不同的药物,如“白术”与“麸炒白术”。药物功效分类参考《中药学》[7]录入。将规范后的中药名称、药物性味归经及功效分类录入Excel建立数据库,数据由两人分别录入并审核以保证规范性和准确性。

1.5 数据处理

使用Excel 2021对药物使用频次、功效类别、四气、五味、归经进行频数统计,其中药味属微酸、微苦、微甘、微辛、微咸的分别归入酸、苦、甘、辛、咸,其余数据不作合并处理,并将所有药物按使用频次进行降序,选取使用频次≥30次的药物计算其在所有处方中的使用频率。再将数据导入SPSS Modeler 18.0,利用Apriori算法,设置最小支持度为30%、最低置信度为90%、前项为2,进行关联规则分析,并将产生的链接整理导入Cytoscape v3.9.1中,依据degree值大小和链接数目分别设置节点和边的形态、颜色,从而进行共现网络可视化升级,得到的核心药物网络图中节点面积越大、颜色越深代表该药物越重要;连线的边越粗、颜色越深代表两药物间关系越紧密。最后使用SPSS Statistics 26.0根据皮尔逊相关性对高频药物进行聚类分析并绘制谱系图。

2 结果

2.1 用药频次

本研究共收集105个处方,得出药物使用总频次达2105次,涉及中药共185味。所有药物中使用频次≥30次的高频药物共25味,包含浙贝母、茯苓、甘草、桔梗、天葵子、牡蛎等。见表1。

表1 罗教授治疗肺结节高频药物(频次≥30次)

2.2 药物功效分类

药物功效分类涉及19类,使用频率最高的为清热药(426次,20.24%),其次为补虚药(366次,17.39%)。见表2。

表2 药物功效分类表

2.3 药性分布

药性方面,以平性药(575次,27.32%)居多,其次为温性药(526次,24.99%)、寒性药(381次,18.10%)、微寒性药(288次,13.68%)等。见图1。

图1 药物药性分布

2.4 药味分布

药物五味以甘(1080次,51.31%)、苦(964次,45.80%)、辛(837次,39.76%)味为主。见图2。

图2 药物药味分布

2.5 归经分布

药物归经涉及十二经,主要归肺(1161次,55.25%)、脾(869次,41.28%)、肝(854次,40.57%)经。见图3。

图3 药物归经分布

2.6 关联规则分析

关联规则分析共产生19组关联结果,增益均>1,按置信度降序排列,有4组置信度为1,分别是:浙贝母-牡蛎、浙贝母-牡蛎-天葵子、浙贝母-牡蛎-茯苓、浙贝母-金荞麦-茯苓。其中“浙贝母-牡蛎”是支持度及置信度均最高的组合。结果中主要涉及的药物有浙贝母、牡蛎、茯苓、天葵子、金荞麦及玄参、麦冬、当归、香附等产生的组合等,见表3。使用Cytoscape v3.9.1分析得到18个节点与153条边构建的共现网络图,其中浙贝母是最重要的药物,“浙贝母-牡蛎”、“浙贝母-茯苓”之间的关系最为紧密,见图4。

图4 共现网络可视化

表3 关联规则分析结果

2.7 聚类分析

聚类分析得到5个聚类组,分别是:①干姜、紫苏叶、厚朴、藤梨根、南方红豆杉、茯苓、半夏、桑寄生、白花蛇舌草;②桔梗;③浙贝母、牡蛎、金荞麦、鸡内金;④当归、红花、玄参、麦冬、香附、甘草;⑤桂枝、白芍、天葵子、芦根、黄芪。见图5。

图5 聚类分析系谱图

3 讨论

中医学古籍中并无“肺结节”病名记载,历代医家多以“肺积”“息贲”“窠囊”论之。《难经》言:“肺之积,名曰息贲,在右胁下,覆大如杯。久不已,令人洒淅寒热,喘咳,发肺痈”。《外科证治全书》云:“息贲,肺之积也,气逆背痛,因肺虚痰热壅结所致”。结合临床,肺结节患者可无症状,或出现咳嗽、咳痰、喘息、胸痛等症状,部分患者有焦虑、抑郁倾向[8]。“窠囊”则最早见于宋代许叔微“湿痰、痰饮成癖囊”,历代医家不断补充发展,如朱丹溪提出“自气成积,自积成痰,痰挟瘀血,遂成窠囊”,花宝金教授[9]认为肺结节病性为“痰瘀窠囊”;均与肺结节由痰瘀互结日久而成的认识一致。《丹溪心法》载:“凡人身上、中、下有块者,多是痰”。痰为病理产物,又为致病因素,其形成后随气流行,阻滞气机升降出入及经脉气血运行,又因肺为贮痰之器,久而痰凝为结并不断发展变化。痰之形质重浊黏滞,导致病程缠绵,且易与气滞、瘀血、热毒相互胶结于肺络,促进结节的产生甚至变生他病。故治疗肺结节多从清热化痰、软坚散结入手,配合利水渗湿、行气活血、解毒消痈,同时益气养阴,顾护正气,以达到未病先防、遏制结节生长及恶变的效果。

本研究显示,罗秀丽教授治疗肺结节涉及的药物中以平性、温性为主,其次为寒性药。《金匮要略》有载:“病痰饮者,当以温药和之”。而寒性药物具有清热解毒之效,寒温并用,平衡局部与整体,使总体偏于平和。药物五味以甘、苦、辛味为主,旨在辛甘发散配合苦之清热燥湿。药物之归经广涉十二经,主要为肺、脾、肝经,与病位相对应。

关联规则分析结果显示“浙贝母-牡蛎”的支持度及置信度均最高。浙贝母味苦,性寒,归肺、心经,具有清热、化痰止咳、解毒散结、消痈之功效,常用于风热咳嗽、痰火咳嗽、肺痈、瘰疬等证[6]。《本草纲目拾遗》言其:“解毒利痰,开宣肺气,凡肺家夹风火有痰者宜此”。同时现代药理学研究[10]显示浙贝母含有多种活性成分,包括浙贝甲素、浙贝乙素等多种生物碱类成分以及二萜类、甾体和多糖类物质等,具有止咳、祛痰、平喘、抗肿瘤、抗炎、提高免疫力等功效。牡蛎咸、涩,微寒,《本草纲目》言其:“化痰软坚,清热除湿,……消疝瘕积块,瘿疾结核”。研究发现其也有提高机体免疫力、抗肿瘤等药理活性[11]。浙贝母和牡蛎相须而用,增强了清热化痰、软坚散结之功,为治疗肺结节处方中化痰散结的核心药对。关联规则分析中涉及的金荞麦主入肺经,可清热解毒、消痈散结。有研究显示热毒蕴结是肿瘤发生发展的关键因素,而清热药是清热解毒的基础,其通过多种机制协同作用,在抑制肿瘤的生长中发挥不可替代的作用[12]。玄参、浙贝母、牡蛎同用则为消瘰丸,可养阴清热、软坚散结;临床以消瘰丸加减治疗肺结节显示出一定疗效[13]。另外其在治疗痰火凝结型甲状腺结节[14]、瘿气[15]、乳腺增生[16]、女童乳疠[17]等疾病中都有运用,此类疾病病机特点均涉及“痰”“瘀”“热(火)”,与肺结节病机有共通之处。

对高频药物进行聚类分析得到5个聚类组,其中:①干姜、紫苏叶、厚朴、藤梨根、南方红豆杉、茯苓、半夏、桑寄生、白花蛇舌草为半夏厚朴汤化裁;半夏化痰散结,厚朴行气开郁,茯苓健脾、利水渗湿助半夏化痰,紫苏叶芳香疏散、宣肺疏肝、宣通散结,联合藤梨根、白花蛇舌草、南方红豆杉散结抗瘤,诸药合用有行气散结、解毒抗瘤之功效,为从痰、气论治肺结节的常用方药。②桔梗,主入肺经,《本草求真》言其:“为诸药舟楫,载药上浮”,不仅长于开宣肺气、宽胸祛痰,同时作为重要的引经药,使诸药药力上达华盖。③浙贝母、牡蛎、金荞麦、鸡内金,该类功专散结,与关联规则分析得到的常用药组一致,为治疗肺结节的核心药物。④当归、红花、玄参、麦冬、香附、甘草,该类同时是常用药对组合,是滋阴扶正的关键用药。⑤桂枝、白芍、天葵子、芦根、黄芪,该类标本兼顾,是辨证分类治疗的代表药物;桂枝、白芍调和营卫,调补脾胃,对风寒袭肺者,解肌发表而不伤正;天葵子清热解毒,消肿散结,对热、毒明显者尤佳;芦根清肃肺气,滋阴生津,对邪热壅肺、热病伤津者可配合使用;黄芪补益肺脾之气,正气存内,则邪不可干,尤适于气虚者。结合核心药物网络可见,浙贝母、牡蛎、茯苓、桔梗、甘草、天葵子、金荞麦、藤梨根、白花蛇舌草、玄参、黄芪、香附、当归、厚朴、半夏、芦根、白芍、桑寄生为罗教授治疗肺结节的核心用药。

本文通过数据挖掘分析罗秀丽教授治疗肺结节的用药规律及辨证思路,发现罗教授常用“浙贝母-牡蛎”药对及利水渗湿、祛痰散结类中药。此外,其从气、瘀、毒、虚出发,采用行气活血、清热解毒、益气滋阴等治法,随证化裁,标本兼顾,祛邪扶正,为肺结节的治疗提供了新的思路。然而,本研究尚有不足之处:收集的病例数目有限、没有详细分析不同证型的肺结节及其中医证型与用药之间的关系、缺乏患者用药后完整的疗效评估;在后续研究中可以继续扩充样本量,制定合理的评估量表、设计规范的临床试验方案进行更加详细而深入的研究与分析。