ERCP 联合EST 序贯中药治疗肝外胆管结石术后肝阴亏虚型患者60 例临床观察

汪玲虎，张琦，于庆生，齐伟，梁久银，刘海韦，舒亚倩

1 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

2 安徽省中医药科学院外科研究所 安徽合肥 230031

肝 外 胆 管 结 石（extrahepatic bile duct stone，EBDS）可原发于胆管系统，或由胆囊迁移至胆管内成为继发性结石，占全部胆石症的10%～20%[1]。临床常以上腹部疼痛、寒战、高热、黄疸为主要症状，胆道因结石梗阻时，胆汁淤积可继发感染，损害患者的肝脏和胰腺，严重者出现肝肾衰竭、脓毒血症，甚至休克，危及患者生命[2]。研究表明[3]，EBDS 的发病率因人们生活条件和饮食习惯的改变呈持续升高趋势。目前，手术仍然是治愈EBDS 的首选方式，以“去除病灶、取尽结石、矫正狭窄、通畅引流”为宗旨[4]。近年来，微创技术在现代外科中的发展日趋成熟，传统开腹胆道探查术因创伤大、术后并发症多逐渐被取代，经内镜逆行性胰胆管造影术（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）联合内镜下十二指肠乳头括约肌切开术（Endoscopic Sphincterotomy，EST）在EBDS 的治疗中被广泛运用。术后患者可能会存在肝功能异常、结石复发等并发症，中医药应用越来越受到重视。研究证明，中医药治疗胆石症有着独特的优势，取得了优良的临床疗效[5]。本研究拟在ERCP 联合EST 治疗EBDS 的基础上，对于术后中医辨证为肝阴亏虚型的患者序贯一贯煎加减治疗，取得良好疗效，详细报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 肝外胆管结石诊断标准[6-7]经腹部彩色多普勒超声、CT 或磁共振胰胆管造影（magneticresonance cholangiopancreatography，MRCP）诊断为EBDS，伴有上腹部阵发剧烈疼痛史或三联征。

1.1.2 中医证候诊断标准[7]肝阴亏虚证：主症：①右侧胁肋部隐痛或灼痛，绵绵不已；②纳少消瘦；③低热盗汗或五心烦热。次症：①口干少津；②失眠多梦；③视物模糊；④头晕目眩；⑤舌红少苔；⑥脉弦细而数。明确诊断需同时符合2 项主症及3 项次症。

1.2 纳入标准[8]①术前符合EBDS 诊断标准；②结石直径≤1.5cm；③结石数量＜10 枚；④所有患者知情，同意配合治疗；⑤符合中医证候诊断标准。

1.3 排除标准 ①合并其他肝胆胰系统疾病，如肝内胆管结石、肝衰竭、慢性肝病、肝胆胰肿瘤；②有严重凝血机制障碍或对造影剂过敏；③内镜插管失败，中止操作后择日行腹腔镜或开腹手术者；④不能规律口服中药或拒不服药者。

2 一般资料

选择2019 年1 月-2021 年12 月因诊断为肝外胆管结石就诊于安徽中医药大学第一附属医院普外科的60 例患者，并按随机数字表法分为观察组和对照组，每组30 例，均由同组手术医生行ERCP 联合EST 治疗。观察组：男14 例，女16 例；年龄16 ～82岁，平均（56.80±16.61）岁。对照组：男14 例，女16例；年龄21 ～83 岁，平均（54.80±18.99）岁。2 组患者一般基线资料比较，差异无统计学意义（性别：χ2=0，P=1；年龄：t=0.434，P=0.666）。

3 治疗方法

2 组均行ERCP 联合EST 术中取石。

3.1 对照组 患者于术前30min 肌注地西泮、哌替啶、山莨菪碱以镇静，并减缓胃肠蠕动，口服盐酸达克罗宁胶浆后取俯卧头偏向右侧位，从口腔置入十二指肠镜，经消化道至十二指肠降部，观察乳头位置、形态及开口类型，明确胆总管、胰管开口位置，确定插管方向后，进行选择性胆管插管，注入复方泛影葡胺，在X线透视条件下明确结石位置、大小、数目，使用高频电切刀沿11 点钟方向切开乳头括约肌后行球囊扩张，配合取石网篮进行取石，取尽结石后造影确认有无残余，置入鼻胆管引流后结束操作。术后禁食补液、抗感染、保护肝功能、抑制胰液分泌等治疗。

3.2 观察组 治疗方法同对照组，术后口服一贯煎加减，本方由北沙参12g，生地黄20g，当归身12g，枸杞子12g，麦冬12g，川楝子6g 组成。水煎煮，1 剂/d，早晚餐后0.5h 各温服一次，每次200mL。结合具体病证加减：兼湿热者，配伍蒲公英15g、金钱草12g；兼脾胃虚弱者，配伍黄芪25g，太子参10g，陈皮10g，山药10g；兼畏寒、喜温喜按者，配伍干香砂6g，炮姜3g；兼胆络瘀阻者，配伍丹参10g，蒲黄10g，五灵脂6g；低热者配伍地骨皮10g，青蒿10g。于ERCP 术后第2 天开始口服，观察组与对照组疗程均为7d，7d 后继续随访1 年。

4 观察指标

4.1 临床疗效比较 2 组患者分别于术后7d 疗程结束后根据疗效评价标准进行评估。

4.2 鼻胆管胆汁引流量 分别于2 组患者术后第1d、3d、5d、7d 清晨7：00 留取鼻胆管所引流的胆汁，倒入量杯测量后记录。

4.3 炎性指标 有白细胞数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞百分比（neutrophil%，N%）和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。分别于术前与疗程结束后清晨7：00 空腹抽取静脉血3mL，WBC 和N%利用全自动血细胞分析仪（XT-2000i 型）检测，CRP 采取速率散射比浊法测定。

4.4 肝功能 有丙氨酸氨基转移酶（alamine aminotrans-ferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和谷氨酰转移酶（glutamine transferase，GGT）。分别于术前与疗程结束后清晨7：00 空腹抽取静脉血5ml，检测仪器为全自动生化分析仪（日立7600-020 型）。

4.5 血清胆汁生化 有总胆汁酸（total bile acid，TBA）、总 胆 红 素（total bilirubin，TBIL）、直 接 胆 红素（Direct bilirubin，DBIL）、免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）。分别于术前与疗程结束后清晨7：00 空腹抽取静脉血5ml，TBA、TBIL 和DBIL 检测方法同肝功能检测指标，利用全自动特种蛋白分析仪（贝克曼库尔特IMMAGE800 型）检测IgA 和IgG。

4.6 胆汁细菌培养 利用隔水式恒温培养箱（上海三发科学仪器有限公司，GNP-9160）对术后第7d 鼻胆管留取的胆汁进行细菌培养，利用全自动微生物分析鉴定仪（梅里埃，VITEK2 COMPACT）对培养的细菌进行鉴定。

4.7 复发率随访 所有患者术后随访1 年，每3 个月行彩色多普勒超声复查，不明显者加做MRCP，对2 组患者结石复发情况进行比较。

5 疗效评价标准[7]

痊愈：术后经鼻胆管造影复查结石无残留，临床症状及体征消失，无术后并发症（急性胰腺炎、胆管炎、胆道出血和肠穿孔）发生；显效：上腹部剧烈疼痛及全身症状消失，无术后并发症，存在轻度胆管炎症状，肝外胆管无明显扩张，结石减少量＞1/3；有效：全身症状有所改善，存在术后并发症，造影提示结石消融变化小，减少量＜1/3；无效：术后影像学提示仍存在较多残余结石，甚或嵌顿或穿孔，主要症状及体征无好转甚或恶化，肝胆功能异常，有术后并发症。

6 统计学方法

应用SPSS26.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料采用“（±s）”表示。组内采用配对样本t检验，组间采用独立样本t检验；计数资料以率或频数表示，采用χ2检验；2 组间数据分布比较采用Mann-Whitney U 检验。所有统计方法以P＜0.05 为差异存在统计学意义。

结 果

1 2 组治疗后临床疗效比较

2 组患者治疗后临床症状均获得明显改善，临床疗效比较无明显差异，Z=0.82，P=0.412。见表1。

表1 2 组临床疗效比较

2 2 组患者术后鼻胆管胆汁引流量比较

术后第3、5、7d2 组患者胆汁引流量均较第1d 显著增加（P＜0.05），观察组患者术后第1、3d 胆汁引流量与对照组比较无明显差异（P＞0.05），观察组术后第5、7d 胆汁引流量明显少于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者术后鼻胆管引流量比较（±s）mL

表2 2 组患者术后鼻胆管引流量比较（±s）mL

注：与术后1d 相比，*P＜0.05；与术后3d 相比，#P＜0.05；与术后5d 相比，&P＜0.05；与对照组相比，@P＜0.05

组别 例数 术后1d 术后3d 术后5d 术后7d对照组 30 121.37±19.67 205.40±25.06* 393.03±98.21# 523.33±107.65&观察组 30 115.23±25.39 200.67±21.30* 336.50±91.06#@ 456.23±110.02&@

3 2 组患者治疗前后炎性指标比较

治疗前，2 组患者WBC、N%、CRP 指标比较无差异（P＞0.05）；治疗后各组患者炎性指标较治疗前均显著降低（P＜0.05），观察组患者炎性指标改善程度显著优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后炎性指标比较（±s）

表3 2 组治疗前后炎性指标比较（±s）

注：与对照组相比，*P＞0.05；与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，&P＜0.05。

组别 例数 WBC/（109·L-1） N/% CRP/mg·L-1治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 30 14.73±3.65 5.77±1.35# 8.96±4.00 78.43±16.50 68.77±13.47# 9.66±17.57 38.36±15.09 16.80±8.86# 21.56±13.70观察组 30 15.37±3.12*3.33±0.53#&12.04±3.07& 70.91±13.36* 52.86±5.61#& 18.46±14.84& 35.93±16.95* 6.62±5.11#& 29.31±15.96&

4 2 组患者治疗前后肝功能指标比较

治疗前，2 组患者ALT、AST、AKP、GGT 指标比较无差异（P＞0.05）；治疗后各组患者肝功能指标较治疗前均显著降低（P＜0.05），观察组患者肝功能指标改善程度显著优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后肝功能指标比较（±s）

表4 2 组治疗前后肝功能指标比较（±s）

注：与对照组相比，*P＞0.05；与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，&P＜0.05。

组别 例数 ALT/U·L-1 AST/U·L-1治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 30 172.03±30.96 61.23±49.12# 110.80±55.98 132.00±36.14 44.90±22.25# 87.10±40.23观察组 30 190.43±74.79* 38.23±26.14#& 152.20±78.97& 135.77±48.04* 24.96±11.32#& 110.80±49.98&组别 例数 AKP/U·L-1 GGT/U·L-1治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 30 311.53±129.44 159.93±59.00# 151.60±125.05 454.10±126.65 193.70±68.04# 260.40±132.67观察组 30 296.30±103.23* 83.07±41.31#& 213.23±111.50& 472.13±159.91* 132.93±44.76#& 339.20±161.95&

5 2 组患者治疗前后血清胆汁生化指标比较

治疗前，2 组患者TBA、TBIL、DBIL、IgA、IgG 指标比较无差异（P＞0.05）；治疗后各组患者血清胆汁生化指标较治疗前均显著降低（P＜0.05），观察组患者血清胆汁生化指标改善程度显著优于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组治疗前后血清胆汁生化指标比较（±s）

表5 2 组治疗前后血清胆汁生化指标比较（±s）

注：与对照组相比，*P＞0.05；与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，&P＜0.05

组别 例数 TBA/umol·L-1 TBIL/ umol·L-1治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 30 86.33±23.92 29.08±8.85# 57.25±22.63 64.31±21.33 15.96±6.89# 48.34±23.31观察组 30 84.95±29.87* 13.42±5.84#& 71.53±30.89& 73.71±20.55* 12.84±3.02#& 60.87±20.46&组别 例数 DBIL/ umol·L-1 IgA/ g·L-1治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值对照组 30 42.28±14.48 12.29±5.30# 30.00±16.94 3.37±1.13 2.58±0.53# 0.79±1.17观察组 30 46.64±16.55* 7.68±2.20#& 38.96±16.66& 3.55±1.15* 2.21±0.70#& 1.33±0.83&组别 例数 IgG/ g·L-1治疗前 治疗后 差值对照组 30 12.55±1.74 9.56±1.45# 2.74±1.36观察组 30 12.34±1.84* 8.64±1.79#& 4.01±2.12&

6 2 组患者治疗后胆汁细菌培养比较

治疗后，对照组阴性19 例（63.33%），阳性11 例（36.67%）；观察组阴性26 例（86.67%），阳性4 例（13.33%）。2 组细菌培养比较，观察组胆道微环境明显优于对照组（χ2=4.356，P=0.037）。见表6。

表6 2 组治疗后胆汁细菌培养比较

7 2 组患者随访后比较

2 组患者随访1 年后发现，观察组出现2 例复发，复发率为6.67%，对照组出现8 例复发，复发率为26.67%，观察组复发率明显低于对照组（χ2=4.32，P=0.038）。见表7。

表7 2 组随访后复发率比较

讨 论

ERCP 自二十世纪70 年代应用于临床起，经过近50 年的发展，技术已日趋完备，因其具备精确定位、手术时间短、取石成功率高、术后并发症少、可重复性高等优点，ERCP 联合EST 被列为治疗EBDS 的推荐方案[9-11]。ERCP 术后易引发胆道内胆汁淤积、胆管狭窄，致患者肝胆功能及主要症状恢复缓慢，多项研究表明，中医药可以改善胆石症患者术后生化指标、提升临床疗效，防止结石复发，为中医药服务于EBDS 围手术期提供临床依据，中西医结合治疗EBDS 成为极具前景的治疗方法[12]。

中医虽无EBDS 的记载，但依据其主要症状及体征，将其归属于“胆胀”“结胸”“黄疸”等范畴。术中金刃侵袭人体肝脏形质及气血经络，正气亏虚，故有津液生成乏源，阴液匮缺；然津血同源，津血亏必致肝阴亏虚。胆汁类属于人体阴液，术后长时间留置鼻胆管引流，胆汁大量丢失而不得回，肝阴进一步耗伤，此谓“阴精难成而易亏”，故胆道术后患者辨证多为肝阴亏虚型[13]。《金匮翼·胁痛统论》云：“肝虚者，肝阴虚也，阴虚则脉拙急，肝之脉贯膈布胁肋，阴虚血燥则经脉失养而痛。”术后患者胁肋部隐痛、灼痛，多是因肝阴亏虚，不能濡养经脉所致。朱培庭[14]倡“胆病从肝论治”，治疗上遵叶氏“肝为刚脏，非柔润不能调和”之意，立养肝柔肝大法。经方一贯煎出自《续名医类案》，以丹溪养阴学说为基础，独树“养肝柔肝”一帜，为治疗肝阴亏虚型胆石症效方[15]。本研究发现，2 组患者疗效比较无明显差异（P＞0.05），提示ERCP 联合EST 能够取得良好的治疗效果，应用范围广泛，并不能通过序贯中药直接提高有效率，手术仍然是临床治疗EBDS 的金标准。治疗后2 组患者炎性指标、肝功能及血清胆汁生化指标均有所改善，观察组上述指标改善程度显著优于对照组（P＜0.05），提示ERCP 联合EST 术后序贯一贯煎加减具有保肝利胆、抗炎抑菌等作用，能够促进炎症消退、调节患者肝胆功能、通畅胆道、重铸胆道内环境，减少成石性胆汁的分泌。治疗后2 组患者胆汁细菌培养比较，观察组阴性率明显低于对照组（P＜0.05），提示手术治疗有效，一贯煎加减结合ERCP 较好改善EBDS 患者症状，有效控制胆管炎症与细菌感染，改善胆道微环境，促进术后快速康复，改善生活质量。术后胆汁引流量逐渐增多（P＜0.05），且第5、7d 观察组胆汁引流量明显少于对照组（P＜0.05），提示手术能够解除病灶，恢复肝脏正常生理功能，一贯煎加减结合ERCP 治疗能够防止胆汁淤积，减轻十二指肠乳头水肿，促进胆汁正常排泄。对所有患者随访后发现，观察组仅有2 例复发，提示一贯煎加减结合ERCP 可降低患者结石复发率，安全性更高。

本方重用生地黄为君药，补益肝肾，滋阴养血，内寓滋水涵木之意。北沙参、麦冬滋养肺胃，养阴生津，滋而不腻，含佐金平木、扶土制木之用；当归补血活血以养肝柔肝，味辛而散，补而不滞；枸杞补益精气兼能明目；四药共为臣药，辅助生地黄加强滋阴柔肝之功。川楝子为一贯煎方眼，有画龙点睛之妙，《沈氏女科辑要笺正》中云：“独加一味川楝子，以调肝木之横逆，能顺其条达之性，是为涵养肝阴无上之良药。”疏肝泄热，理气止痛，复其条达之性，既可引诸药直达肝经，又制约其滋腻伤胃之弊[16]。现代药理学研究发现，地黄中有效成份地黄梓醇能够通过抑制肝脏炎症反应显著逆转肝损伤[17]。枸杞多糖作为枸杞中含量最为丰富的物质，能够通过清除体内自由基代谢产物、增强抗氧化水平达到修护肝损伤的作用[18]。北沙参中槲皮素在抗炎中起着主要作用，主要通过PI3K/AKT/NF-κB、AMPK/Sirt1 等通路进行调控[19]。麦冬的主要活性成分多糖能够通过诱导NO、IL-6 和IL-12 的分泌，提高机体抗体浓度，促进淋巴细胞增殖，起到免疫调节的作用[20]。T 细胞是当归活性物质多糖的靶细胞之一，当归多糖能够通过促进特异性免疫抗体的产生提高细胞免疫功能[21]。川楝子主要成分川楝素、宁玻利丁C 及槲皮素均具有显著抗炎镇痛作用[22]。诸药共行可改善胆道内环境，起到保肝降酶、调节免疫系统、抑菌、抗炎等作用，减轻手术后机体不良反应，提升患者生活质量。

综上所述，ERCP 联合EST 序贯一贯煎加减治疗EBDS 可以明显改善临床症状、提高手术成功率、促进机体术后恢复、有效降低复发率，是传统中医与现代微创外科技术的有机结合，安全有效，值得临床推广和应用。