中药离子导入法联合氟哌噻吨美利曲辛片干预AECOPD 合并焦虑抑郁状态的临床研究*

彭磊，王祺东，唐艳芬，洪玲玲，陈丽贤，沙建飞

1 江苏省启东市中医院肺 江苏启东 226200

2 江苏省南通市中医院 江苏南通 226001

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种生理和心理疾病，焦虑、抑郁是其重要的合并疾病，这些负面情绪会引起自主神经功能障碍和患者情绪压抑，导致人体免疫系统受到抑制，从而增加感染的概率、急性发作的次数以及COPD的住院率和病死率[1]。以呼吸道症状为主要表现的COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）住院患者普遍承受着较大的心理压力，焦虑、抑郁等负面情绪进一步加剧。然而，由于临床医师普遍缺乏专业心理学知识以及病患对心理疾病的忌讳，导致前者在治疗措施上更加关注与病理生理学的干预，而忽略了患者心理问题的疏解，很大程度上影响了疾病的治疗效果。本研究对住院的AECOPD 患者的心理情况、免疫水平、生活质量、炎症及凝血状况进行分析，并对合并有焦虑抑郁情绪的AECOPD 住院患者采用中药与循经外治相结合的中药离子导入法治疗，观察其对改善此类患者焦虑、抑郁、免疫状态、凝血等方面的作用，进一步总结AECOPD 住院患者的心理状态特点，为临床医生的干预方法提供参考，并初步阐述该干预手段可能的作用机理。

资料与方法

1 入组标准

1.1 西医诊断标准 ①符合中华医学会呼吸病分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》制定的诊断标准[2]，即吸入沙丁胺醇气雾剂200ug 后肺通气功能检查1 秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，并排除其他肺部疾病后可诊断为慢性阻塞性肺疾病；②焦虑、抑郁状态诊断标准参考《精神科评定量表手册》[3]。其中，焦虑自评量表（SAS）＞50分，抑郁自评量表（SDS）＞53 分；

1.2 中医诊断标准 参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》中的诊断标准[4]以及中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》中郁病之肝气郁结证诊断标准[5]，其主要症状为咳嗽，咳痰，气喘，哮鸣音，精神抑郁，胸胁作胀，或脘痞，嗳气频作，善太息。

1.3 纳入标准 ①年龄40 ～80 岁；②符合上述中西医诊断标准；③充分履行知情同意制度，患者或家属自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①明确诊断为慢性阻塞性肺疾病之前已被专科医师或医院确诊有原发性抑郁、焦虑病史；②对本研究中药离子导入疗法过敏；③合并呼吸系统其他严重疾病或其他需要调整基本治疗方案的严重疾病。

2 一般资料

收集的93 例AECOPD 合并焦虑抑郁状态患者均来自于2021 年9 月-2022 年12 月在启东市中医院以及南通市中医院呼吸内科的住院患者，采用随机数字表法分为对照组（46 例）和治疗组（47 例）。对照组中男33 例，女13 例，平均年龄（62.35±12.47）岁，病程平均（6.83±3.55）年，吸烟史（547±188）年支；治疗组中男36 例，女11 例，平均年龄（64.18±11.89）岁，病程平均（7.12±3.24）年，吸烟史（572±174）年支；2 组患者在性别组成、年龄、病程、吸烟史、疾病严重程度等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过启东市医学伦理委员会审核（伦理审批号：QDSZYY-LL-20211029）。

3 治疗方法

3.1 对照组 按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识（2017 年更新版）》确定的治疗原则[6]，给予抗感染、吸氧、解痉平喘、止咳化痰等对症治疗，对焦虑抑郁症状明显，经评估需抗焦虑抑郁治疗者给予氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦灵北制药有限公司，批准文号 H20130124），每次1 片，1 次/d。

3.2 治疗组 在对照组基础治疗上配合应用中药离子导入法。取穴：神门，内关，足三里，中府。中药离子导入法选方柴胡疏肝散（柴胡9g，陈皮、川芎、香附、炒枳壳、炒赤芍各6g，炙甘草3g），由本院中药房提供天江药业中药配方颗粒调制，操作前以食用香醋调匀成黏稠糊状药膏，做成直径约1.0cm 大小药饼，纳入电脑中频治疗仪（青岛中和医疗器械有限公司生产，型号：智领ZH868A 电脑中频治疗仪）电极片中部置药窗，穴位皮肤消毒后将带有药饼的电极片固定于相应穴位，根据患者对穴位“刺、麻、胀、痛”感受调节电流刺激强度，以有针刺感且能耐受为宜，每次治疗20分钟，上下午各一次，以10d 为一治疗周期，共治疗一周期。

4 观察指标

4.1 中医证候疗效评分 参考《中药新药临床研究指导原则》中关于慢性支气管炎的中医证候[7]，包括咳嗽、咳痰、喘息、哮鸣音，按照证候分级量化，无症状计为0 分，轻度计为1 分，中度计为2 分，重度计为3 分。

4.2 心理量表使用焦虑自评量表SAS 评估患者治疗前后的焦虑情况：共20 个项目，每项目0 ～4 分计分，总分乘以1.25 换算成标准分。标准分值越高，提示焦虑越严重；抑郁自评量表SDS 对患者治疗前后的抑郁情况进行评估，共包含20 个项目。评分方法和标准分数换算与SAS 分数一致。

4.3 T 淋巴细胞亚群检测 记录治疗前和治疗后T淋巴细胞亚群分析：T 细胞（CD3+）%、辅助性T 细胞（CD4+）%、CD4+/CD8+等，标本采集时间均为晨起空腹状态，检验仪器为启东市中医院检验科安捷伦流式细胞仪D2060 型，由检验科统一完成检验。

4.4 综合症状评分 使用慢性阻塞性肺疾病（COPD）评估测试评分（CAT 评分）评估患者治疗前后的综合症状，共8 题，共40 分，分数越低，生活质量越高。

4.5 炎症及凝血因子 记录治疗前及治疗后的D 二聚体（DDi）、纤维蛋白原（FIB）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）水平，标本采集时间均为晨起空腹状态，检验由启东市中医院检验科统一检验。

5 疗效评价标准

参考《中药新药临床研究指导原则》中关于慢性支气管炎的中医证候疗效判定标准[7]：临床控制：中医证候评分减少≥95%，咳嗽、咳痰、喘息基本消失。显效：中医证候评分减少≥70%，上述症状明显改善。有效：中医证候评分减少≥30%，上述症状一定程度改善。无效： 中医证候评分减少＜30%，上述相关症状未得到改善。

6 统计学方法

本研究采用SPSS 26.0 统计软件对数据进行统计分析和处理。计量资料以（±s）表示，正态分布者采用两个独立样本t检验，非正态分布者采用秩和验（Mann-Whitney U 检验），计数资料采用卡方检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 2 组患者临床疗效比较

治疗的有效率上，治疗组为85.11%，高于对照组的80.43%，但差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗组显控率为72.34%，对照组为47.83%，显控率上治疗组疗效优于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者临床疗效比较

2 2 组患者治疗前后SAS、SDS、CAT 评分比较

治疗前后组内比较，对照组及治疗组SAS、SDS、CAT 评分均较治疗前下降，且差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间治疗后比较，治疗组SAS、SDS、CAT评分低于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者治疗前后SAS、SDS、CAT 评分比较（±s）

表2 2 组患者治疗前后SAS、SDS、CAT 评分比较（±s）

注：与治疗前比较▲P＜0.05；与对照组治疗后比较*P＜0.05；

组别 例数 时间 SAS SDS CAT对照组 46 治疗前 58.30±6.81 59.43±9.31 22.22±2.77治疗后 41.15±5.79▲ 42.13±6.75▲ 16.91±3.04▲治疗组 47 治疗前 59.06±7.58 58.87±10.53 20.98±4.40治疗后 31.45±6.46▲* 30.98±7.44▲* 13.85±3.14▲*t* 7.620 7.566 2.238 P* 0.000 0.000 0.028

3 2 组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较

治疗前后组内比较，对照组及治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均较治疗前上升，且差异有统计学意义（P＜0.05）；组间治疗后比较，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较（±s）

表3 2 组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较（±s）

注：与治疗前比较▲P＜0.05；与对照组治疗后比较*P＜0.05；

组别 例数 时间 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ /%对照组 46 治疗前 52.04±7.45 27.69±7.71 0.85±0.49治疗后 59.78±8.88▲ 33.01±6.87▲ 1.11±0.54▲治疗组 47 治疗前 51.25±8.55 28.59±8.31 0.86±0.38治疗后 68.38±9.41▲* 38.74±8.13▲* 1.64±0.43▲*t* 4.533 3.666 5.280 P* 0.000 0.000 0.000

4 2 组患者治疗前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比较

治疗前后组内比较，对照组及治疗组DDi、FIB、CRP、PCT 均较治疗前下降，且差异有统计学意义（P＜0.05）；组间治疗后比较，治疗组DDi、FIB 低于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组CRP、PCT 虽低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2 组患者治疗前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比较（±s）

表4 2 组患者治疗前后 DDi、FIB、CRP、PCT 比较（±s）

注：与治疗前比较▲P＜0.05；与对照组治疗后比较*P＜0.05；与对照组治疗后比较▼P＞0.05。

组别 例数 时间 DDi/mg·L-1 FIB/mg·dL-1 CRP/mg·L-1 PCT/mg·L-1对照组 46 治疗前 1.73±0.42 367±103 44.03±12.24 1.51±0.56治疗后 0.89±0.41▲ 322±79▲ 10.21±4.88▲ 0.73±0.25▲治疗组 47 治疗前 1.66±0.45 372±112 46.65±11.77 1.55±0.67治疗后 0.53±0.32▲* 285±84▲* 9.57±4.79▲▼ 0.63±0.27▲▼t* 4.686 2.234 0.639 1.928 P*▼ 0.000 0.028 0.524 0.057

讨 论

焦虑与抑郁作为AECOPD 的重要合并症，不但直接降低了COPD 患者的生存质量，而且会降低患者肺康复的积极性，加速疾病进展[8-9]。国外学者研究提示合并焦虑抑郁的COPD 患者发生呼吸衰竭的风险是一般患者的2.54 倍，死亡风险是一般患者的1.83倍[10]，所以如何有效改善COPD 患者的焦虑抑郁状态对于改善疾病的长期预后有重要意义。目前针对焦虑抑郁的药物治疗在COPD 患者的临床应用上都存在一定的限制，三环类抗抑郁药物因其对中枢的抑制作用可能导致二氧化碳潴留加重，另一类常用药物苯二氮卓类虽相对安全，但老年患者引起呼吸抑制及低血压等心血管不良反应的概率明显增高，均不推荐用于AECOPD 患者。新型选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀小样本临床研究具有改善COPD 合并焦虑抑郁状态的作用[11]，但其常见不良反应恶心、厌食、便秘等限制了在老年患者中的使用。因此对于AECOPD 患者如何选择有效且安全的药物进行抗焦虑抑郁治疗仍需进一步验证[12]。此外，国内不少学者使用中药口服治疗焦虑抑郁症患者也取得了一定的疗效，但也有部分患者对服用中药不耐受，缺乏大样本和多中心临床研究也是普遍存在的问题[13-14]。

AECOPD 合并焦虑抑郁属于祖国医学““郁证”“脏燥”范畴。《内经》认为“肺在志为悲为忧，过悲则伤肺”“心者，五脏六腑之大主也”，肺气亏虚，心神不定，是肺胀发生焦虑抑郁的内在病因，同时肝主调畅一身之气机，肝失疏泄，气机郁滞，致使痰凝血瘀，是郁证、脏燥发生的关键病机，其主要的病理因素在于“气、郁、痰、瘀”。中医认为正气具有卫外防御功能，这与现代医学“免疫”概念具有高度一致性，张开宇等对COPD 中医证型研究发现气虚证患者其T 淋巴细胞亚群出现明显损伤，且其损伤程度与患者症情严重程度呈正相关[15]，提示气虚证患者免疫功能出现失调状态且与T 淋巴细胞亚群密切相关。全身炎症反应和微循环障碍是COPD 发病的重要发病机制[16]，这两者也正是中医理论“痰、瘀”的病变本质[17]，痰浊、瘀血的形成主要因为气虚无力行化，痰浊、瘀血作为病理产物同时又加重了气机阻滞，这是郁证、脏燥发生的重要病理环节。

中药离子导入疗法是临床上普遍使用的一种中医适宜技术。一般情况下，中药外用药物通过离子渗透方式被肌体吸收率只有6%～9%，但在电场的作用下这一比率大幅提升可以达到90%～92%，药物渗透率显著提高[18]。中医学认为肺与皮毛属于表里关系，《素问·咳论篇》曰：皮毛者肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也。同样，通过皮肤吸收药物也可以“从其合”到肺部，药物离子渗透后在皮下形成的离子堆能刺激穴位，并能通过“穴位-内脏”通路调节病变组织器官[19]。本研究选穴神门、内关、足三里、中府，其中神门为手少阴心经的原穴、输穴，《素问》云：调神必先调心。神门为安神定志的门户，现代医学研究发现，针刺神门穴可调节大脑皮层和基底节功能障碍，改善大脑功能[20]，其机制可能与调节去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺含量等神经递质等有关[21]。期门穴既是足太阴、阴维、厥阴之会，又是肝之募穴，因此一方面具有治肝、调肝的作用，另一方面又具有肝脾同治的作用。刺激期门穴可以条畅肝气，从而梳理脾气，脾胃为一身气机之枢纽，从而畅行周身气机[22]。足三里是足阳明胃经主穴之一，是具有强壮保健作用的重要穴位，有健脾燥湿，生发胃气之功效，取该穴为子病固母、治病求本之意。中府穴属于手太阴肺经的募穴，有止咳平喘、清肺化痰、补气健脾的作用，四穴共用可取调心安神、疏肝健脾、固本生金之功效。本研究采取将经典名方柴胡疏肝散外用于上述穴位，取到健脾固本益气、宁心疏肝解郁、行气化痰活血之效，所选方中柴胡性善疏肝解郁，升举阳气，用为君药；香附疏肝理气，川芎行气活血助君药解肝郁，合为臣药；赤芍入血分，养血柔肝，枳壳、陈皮理气化痰行滞均为佐药；炙甘草调和诸药，为使药。诸药合用可使肝气条达，气血调和而共奏疏肝解郁之功。药理学研究也证实，该方可调控神经生化、免疫功能、内分泌，并能提高大脑中血清素5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的水平，5-HT 受体表达水平显着升高，可用于改善抑郁症和焦虑症[23]，柴胡疏肝散对精神状态的调节作用是通过多成分、多途径、多靶点实现的，它通过对细胞因子、神经递质、神经细胞损伤信号通路、神经内分泌和氧化应激的多重影响来发挥作用[24]。

本研究结果显示，在心理量表评分方面治疗组SAS、SDS、CAT 评分明显优于对照组（P＜0.05），说明中药离子导入治疗在改善AECOPD 患者焦虑抑郁状态以及综合症状方面优于单纯的西医基础治疗，能明显降低AECOPD 患者的焦虑抑郁程度，改善负面情绪，提高生活质量。COPD 已被证明是一种由免疫驱动的疾病，但其具体机制尚不清楚，可能与T 细胞亚群作用相关，CD4+T 细胞通过Th2、Th17 细胞产生诸如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-23 与TNF-α等多种炎症因子参与体液免疫和过敏反应。T 淋巴细胞中Tregs 的数量虽然并不多，但它不仅具有控制免疫反应的作用，还可以抑制炎症，促进组织修复，维持机体正常的免疫耐受功能[25]。因此如果能够改善COPD 患者的免疫状况，则可以延缓COPD 进一步恶化的趋势，本研究结果显示，中药离子导入治疗可以显著提升CD3+、CD4+、CD4/CD8 水平（P＜0.05），提示本研究干预措施可以改善患者的免疫状态，对于控制COPD 疾病进展有积极意义。在AECOPD 过程中，缺氧、全身炎症、卧床休息等因素会加剧血管内皮损伤，导致血小板聚集和纤溶系统紊乱，从而加重血液高凝状态，这与中医学瘀血致病的观点极为相似[26]。本研究治疗组治疗后DDi、FIB 水平明显低于对照组（P＜0.05），提示本研究干预措施可能是通过改善机体凝血状态而发挥治疗作用。炎症反应是贯穿COPD 发生及进展的重要机制，CRP、PCT 是临床判断急性炎症反应的重要指标，既往有多组研究均提示中药离子导入疗法能够降低急性加重期的炎症反应，但本研究治疗组CRP、PCT 下降水平并不优于对照组（P＞0.05），提示本干预措施可能并不能抑制COPD 急性加重期炎症反应。分析其原因，既往研究多选用清热化痰类方药进行中药离子导入治疗，且选择穴位多为肺经穴位，而本研究侧重点在于疏肝理气、条畅情志，选方以柴胡疏肝散为主方，选穴兼顾心经、肝经、胃经、肺经，侧重点不同可能导致的临床研究存在差异。

综上所述，以宁心健脾、疏肝解郁法为侧重的中药离子导入疗法可以显著改善COPD 急性加重期患者的焦虑抑郁状态，提高生活质量，其作用机理可能与提升免疫功能、改善血凝状态有关，提示中药与循经外治的双重干预对于AECOPD 合并焦虑抑郁状态的防治有积极的临床意义。