美沙酮中毒的研究进展

郑丽娜,杜宇,王志浩,陈绍璞,淡泽春,蒋金芳,刘琪

(中国刑事警察学院 法医病理教研室,辽宁 沈阳 110854)

美沙酮越来越多地与意外过量死亡相关联。尽管采取了重大干预措施,但死亡率仍居高不下。对美沙酮中毒的原因、毒理作用、检测方法以及法医学检验要点等进行系统综述,以期为美沙酮中毒的有效防治和鉴定提供科学依据。

1 美沙酮的应用、中毒原因、代谢及致死浓度

美沙酮(6-二甲氨基-4,4-二苯基庚烷-3-酮,化学式为C21H27NO)是一种强效的阿片受体激动药,由德国赫斯特公司化学家马克斯·博克穆尔和古斯塔夫·埃哈特于1939年在实验室中首次合成[1],1947年,美国医学会药学和化学委员会将其命名为methadone。同年,美沙酮片剂在美国上市,商品名为Dolophine(音译为道洛芬)[2]。20世纪60年代初期,美国精神病学家Dole和Nyswander发起美沙酮维持治疗(MMT)[1],随后,美沙酮被用于海洛因成瘾患者的脱毒治疗和维持治疗[3],美沙酮维持治疗对于减少海洛因的使用频率,降低犯罪率以及死亡率具有积极意义[2-4]。但美沙酮相关死亡也在逐渐增多,原因可能与以下因素有关:在开处方时不正确地使用美沙酮以及不适当的美沙酮剂量;在没有医疗处方的情况下滥用美沙酮;在美沙酮维持治疗同时摄入酒精或其他精神类药物;或者因为药物储存不安全导致儿童意外接触[5]。

美沙酮在口服给药后迅速被吸收。在血浆中,其最高浓度出现在给药后2.5 h～4 h(范围1～5 h)。美沙酮的半衰期非常宽泛,从5～130 h不等(平均20～35 h)。半衰期的如此广泛主要是由于可能同时存在其他阿片类药物抑制剂(缩短半衰期)或激动剂(延长半衰期)[6]。Inturrisi和Verebely[7]在对五名每日剂量为100～120 mg的长期MMT男性体内美沙酮的检查中发现,其半衰期平均为25 h(范围为13～47 h)。美沙酮异构体的半衰期也不同,(R)-美沙酮(平均37.5 h)与(S)-美沙酮(平均28.6 h)相比具有更长的半衰期[8]。由于药物的消除半衰期较长(单次给药后平均55 h,慢性给药平均22～25 h),美沙酮可能会出现体内累积[9]。

美沙酮及其代谢物的转化主要由肝细胞色素(CYP)同工酶CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6,CYP2C19介导[10]。因此,抑制这些酶有可能增强和延长美沙酮的效果,而诱导代谢酶具有相反的效果。

美沙酮及其代谢产物主要通过尿液(20%～50%)和粪便排泄[11]。

美沙酮致死的最低死后浓度被认为是0.06 μg/mL[12]。致命浓度可能因个体耐受水平的不同而有很大差异,缺乏耐受性是在美沙酮治疗海洛因成瘾诱导阶段死亡的一个重要因素,不曾服用阿片类药物的人可能对较低浓度的美沙酮敏感[13]。美沙酮对阿片类药物身体不耐受的人可能产生剧毒性,因为大多数美沙酮中毒病例发生在未纳入美沙酮维持治疗的人身上。临床医生开药时往往低估了与美沙酮摄入相关的风险,开美沙酮时并没有充分考虑患者对阿片类药物的耐受性。

2 美沙酮的中毒症状及相应病理学改变

美沙酮中毒的症状比较多样。服用美沙酮可能出现恶心、呕吐、头晕、虚弱、便秘和低血压等不良症状[6]。过量服用美沙酮可导致中枢神经系统抑制、意识障碍、肺换气不足、肺水肿、呼吸抑制、发绀、高血压、心动过缓、休克和体温过低等[14]。

治疗水平(<1 μg/mL)的美沙酮有时可能会引发潜在的致命性心律失常[15-16],尤其是与其他精神药物联合使用时。但目前,人们对使用美沙酮药物患者的心脏病理学变化仍知之甚少。慢性药物滥用可引起各种心电变化,如ST段异常、QTc间期延长、高R波和/或S波以及R进展缺失,从而影响心脏和/或冠状动脉功能[17]。

3 美沙酮的检测及联合用药

在评估疑似美沙酮中毒或接受美沙酮治疗患者的死亡原因时,应同时检测美沙酮及其代谢物[18-20]。美沙酮及其代谢产物可通过EIA(酶免疫测定)、FPIA(荧光偏振免疫测定)、RIA(放射免疫测定)、KIMS(溶液中微粒的动力学相互作用)[21],ELISA(酶联免疫吸附测定)[21-22]、HS-SPME-GC(顶空固相微萃取-气相色谱联用)[23-24]、GC-MS(气相色谱-质谱联用)[25-26]、HPLC(高效液相色谱法)[27]和LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱联用法)等多种方法进行测定。

美沙酮通过N-脱甲基代谢为仲胺,2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(EDDP),仲胺还可进行内环化。美沙酮另一种代谢产物2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基吡咯啉(EMDP)是在与EDDP环化之前或之后仲胺的N-去甲基化的结果。

血液和头发是美沙酮检验的有效检材。头发分析对于诊断致命美沙酮中毒是有效的,因此,尸检期间收集头发非常重要,如果头发分析显示美沙酮和吗啡都呈阴性,则可以排除阿片类药物。尽管毛发分析对证明致命中毒无效,但它提供了与死亡前几个月药物使用相关的信息来源:它可以有效地强调耐受性降低,解决药物使用是否是慢性的问题[28]。然而,头发分析的一些局限性需要考虑,例如生物学变量,包括头发生长的差异和药物掺入的机制;汗液和皮脂的外部扩散可能导致假阳性结果;美容处理(即漂白和染色)可能会降低头发中的药物浓度等[18]。血液中美沙酮的低浓度也足以解释死亡原因。在血液样本中,离心脏越远的血样,美沙酮及其代谢物平均浓度越低。

此外,在怀疑美沙酮中毒的患者及死者中,应同时检测其他精神药物。越来越多的研究开始关注美沙酮与其他精神药物联合应用的危害,认为美沙酮与精神药物的相关性是海洛因成瘾者死亡的主要原因[29-30]。目前,美沙酮与海洛因成瘾者使用苯二氮卓类药物被报道较多,这种组合被认为是导致死亡的高危风险因素[13,31-33]。Vesna Mijatovic等报道,在54.84%的美沙酮滥用受害者死后血液样本中,检测到美沙酮与地西泮联合使用,且两者都在治疗范围内,提示应关注美沙酮与其他治疗浓度的抗精神病药和抗抑郁药联合应用的情况[4]。

研究显示,美沙酮与地西泮联合使用的浓度甚至高于单独检测到的美沙酮浓度。Mikoalenko等[32]推测,在美沙酮和苯二氮卓类药物急性中毒时可能出现较高浓度的美沙酮,因为苯二氮卓类药物与美沙酮竞争美沙酮受体,而在慢性滥用情况下可能出现较高浓度的美沙酮,因为苯二氮卓类药物抑制代谢美沙酮的肝酶。此外,Poisnel等人提出,将苯二氮卓类药物与美沙酮同时给予阿片类药物成瘾者,可诱导μ-受体上调并增加受体募集,使μ-配体更易接近,这种联合给药可能导致致命的呼吸抑制[34-35]。然而,与Mikoalenko和Poisnel在苯二氮卓类药物联合中毒病例中的发现相反,Vesna Mijatovic等并没有发现与单独美沙酮中毒病例相比,美沙酮的浓度更高[4]。

许多研究和临床报告讨论了苯二氮卓类药物和阿片类药物相互作用的药代动力学机制[32,36-37]。此外,Kuryshev等人最近发表的数据[38]表明,心脏离子通道的药效学相互作用可能是美沙酮和地西泮联合治疗增加心脏风险的机制。

4 美沙酮滥用死亡的法医学检验要点

阿片类处方药物,如氢可酮、羟考酮和吗啡,仍然是滥用的主要问题,美沙酮,作为最常见的与成瘾和戒断相关的药物,被认为是一种用于慢性疼痛管理的长效阿片类药。然而,在过去的几十年里,美沙酮迅速导致了服药过量的死亡率上升。美国疾病控制中心报告称,美沙酮的非故意死亡人数从1990年的790人大幅增加到2006年的5 400多人[39]。

目前,在所有引入美沙酮用于阿片剂使用者的解毒和/或MMT的国家,都观察到了与美沙酮相关的死亡(methadone-related deaths,MRDs),而且在维持治疗的前两周(诱导期),死亡风险最高。MRD指的是所有含有微量美沙酮的中毒,无论是单独使用还是与其他合法阿片类药物联合使用。世界范围内的几项研究结果显示,在过去几年中,美沙酮相关死亡呈上升趋势,这主要是由于美沙酮在合法和非法来源的广泛供应[39-40]。Wikner等人的研究结果[41]显示,2003年至2010年,瑞典有776人死于海洛因,同期有342人死于美沙酮。其他国家也观察到大量美沙酮死亡:Handley等人[42]发现,2000～2011年间,英格兰和威尔士涉及海洛因和吗啡的死亡人数有所减少,而与美沙酮相关的死亡人数则有所增加。

尸检中,美沙酮中毒死者呈现出阿片类药物成瘾者经常发现的心脏异常,如心室肥大、心脏肥大、纤维化和严重动脉粥样硬化[43]。心脏的病理组织学表现证实了美沙酮的心脏不良反应,尤其是存在急性心肌损伤的案例。心脏的病理组织学检查结果与之前描述的成瘾持续时间一致。

病理组织学发现,大多数美沙酮中毒死者检出慢性持续性病毒性肝炎。肝脏疾病对药物代谢的影响是高度可变的,严重肝损伤的吸毒者可能代谢阿片类药物的能力下降[44]。

在所有美沙酮中毒死者的肺中几乎都检测到急性肺水肿的迹象。然而,在MRDs死者中,肺水肿被认为是由心脏引起的,这被噬含血黄素细胞的存在所支持的(在这些病例中,宏观和微观上都没有肺组织出血)。一直以来,海洛因等阿片类药物被认为与心肌退化无关,而可卡因和甲基苯丙胺等兴奋剂类药物具有心脏毒性。因此,美沙酮的慢性心脏损伤机制仍需深入探究。

已经证实,美沙酮通过抑制心肌细胞中的hERG K+通道,可以引起QTc间期延长,并导致潜在的致命性心律失常和心源性猝死[45]。最新的体外研究结果表明,心脏离子通道的药效学相互作用增加了美沙酮和地西泮同时使用的风险。研究发现,同时给予地西泮改变美沙酮对心脏通道的作用是通过 Na+通道水平的相互作用,而不是通过对 K+通道水平的加性作用。因此,地西泮对美沙酮诱导的Na+通道阻断的缓解可能会使hERG K+通道阻断得不到补偿,从而增加心脏风险[38]。此外,美沙酮有两种对映体形式:r-美沙酮和s-美沙酮。R-美沙酮主要作为μ-阿片受体与药物药理活性有关,而s-美沙酮的药理活性有限,但具有心脏毒性影响,具有更高的阻断hERG K+通道的潜力[46]。最近发表的数据表明,CYP2B6慢代谢状态与高s-美沙酮血药浓度相关,但与r-美沙酮血药浓度无关,后者随后可引起QTc间隔延长[46]。此外,研究显示男性比女性更容易受到低剂量美沙酮相关QTc延长的影响[47]。因此,有必要进行药物遗传学研究,特别是调查男性是否更容易受到美沙酮相关的心脏不良反应的影响。

5 结语

美沙酮是一种长效阿片类药物,比其他阿片类药物具有更高的风险,意外死亡的发生率很高。目前,已经采取了许多措施来解决与处方药相关的死亡这一日益增长的问题。其中大部分与处方医生的认知有关,加强临床医生对美沙酮的药代动力学及其潜在滥用危害的教育,以及对与美沙酮相关的死亡人数不断增加的认识,可能有助于减少该药物的死亡人数。