分侧肾上腺静脉取血：现状与展望

蒋雄京 董一飞 董徽 李弘武

原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压最常见的病因之一，其在普通高血压人群中的患病率约为5%～10%[1-2]。与同等血压水平的原发性高血压患者相比，PA患者的脑卒中、心肌梗死、心力衰竭（心衰）、心房颤动（房颤）和肾功能衰竭发生率显著升高[3]。PA的治疗主要根据醛固酮有无优势分泌，从而决定是手术治疗或是药物治疗。手术治疗相比于药物治疗，不仅血压、生化指标能得到更好的改善，而且远期心脑血管事件发生风险也显著降低[4]。因此，明确肾上腺分泌醛固酮是否存在显著的优势侧至关重要。分侧肾上腺静脉取血（AVS）通过测定双侧肾上腺静脉及外周静脉血醛固酮、皮质醇的浓度，并计算选择指数（selection index，SI）及偏侧指数（lateralization index，LI）以明确AVS是否成功及醛固酮有无优势分泌，这是国内外PA诊治指南或专家共识推荐用于确定肾上腺分泌醛固酮是否存在显著优势侧的金标准[5-8]。本文系统复习国际上AVS相关文献，全面总结了AVS临床应用现状，并结合我们的实践经验，提出AVS存在的有争议问题，以期规范AVS技术流程，并推进AVS技术的应用和创新发展。

1 现阶段AVS的临床地位

AVS是1967年由Masoni首次提出，其区分PA优势分泌侧的灵敏度和特异度分别可达95%和100%[6,9]。AVS是一种相对技术难度较大的有创手术，且对于操作医师的知识专业性及经验性的要求都较为严格。一项全球多中心注册研究显示，AVS插管成功率只有80.1%[10]。CT和MRI可以检测较大的肾上腺腺瘤或结节，但定位醛固酮优势分泌侧的准确度有限，研究表明，如果仅依靠CT或MRI检查，会导致高达37.8%的患者出现优势分泌侧判断错误[11-13]。根据AVS结果指导手术治疗比无AVS指导有更高的高血压治愈率（40.0%vs.30.5%；P=0.027）[10]。另一项Meta分析显示，与CT指导手术治疗的患者相比，AVS指导的手术治疗患者在随访时生化完全缓解的可能性增加（OR=2.78，95%CI：1.88～4.12），生化不缓解的可能性减小（OR=0.23，95%CI：0.13～0.40）[14]。

虽然Lim等[15]对肾上腺单侧切除的患者回顾性分析发现，对于年龄＜35岁的患者，肾上腺影像学对单侧优势诊断的准确度可达100%，内分泌指南也建议年龄＜35岁，有自发性低血钾、显著醛固酮分泌过多和肾上腺影像学符合腺瘤表现（单侧结节直径＞10 mm）的患者可不做AVS直接行外科手术检查[6]。但中国医学科学院阜外医院李艳珍等[16]及Okamoto等[17]的研究均表明，即便患者符合上述标准，仍会对亚型诊断产生误判。近年来，虽有研究报道11C-美托咪酯正电子发射计算机断层扫描（PET）/CT判断醛固酮分泌优势侧与AVS效果相当，但由于其半衰期短，需现场借助回旋加速器等因素限制了其临床应用[18-19]。因此，目前临床上建议，PA患者如果考虑手术治疗，除非不愿意或不适合接受AVS检查，均应接受AVS检查。

2 AVS的操作过程

2.1 术前准备

AVS术前患者应进行横断面的影像学检查，以明确双侧肾上腺病变位置、大小、形态以及双侧肾上腺静脉的解剖位置。由于肾上腺CT空间分辨率高，在肾上腺静脉识别上更有优势，可识别出93.2%的右肾上腺静脉，相比之下MRI仅能识别出84.8%的右肾上腺静脉，肾上腺CT还能发现肾上腺静脉解剖变异，可帮助找到准确的插管位置，提高插管取血的成功率[20]。此外，考虑到醛固酮和皮质醇共分泌腺瘤的高患病率，我们建议对CT检测到的肾上腺腺瘤患者进行小剂量（1 mg） 地塞米松抑制试验，排除腺瘤自主高分泌皮质醇对取血结果产生的干扰[21]，建议在AVS后进行小剂量地塞米松抑制试验，以防止地塞米松对AVS结果的干扰。

为了减少对取血结果产生干扰的因素，术前应停用干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等药物需停用至少4周；血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、二氢吡啶类钙拮抗剂、β受体阻滞剂需停用至少2周。术前应维持正常钠盐摄入，低钠饮食可促进肾上腺醛固酮分泌。由于低钾会抑制醛固酮产生，同时会导致心律失常发生的可能，因此术前需纠正低血钾。建议术前完善肾动脉CT 血管造影（CTA）或肾小球滤过率（GFR）检查，排查肾动脉狭窄等激活肾素的可能。

2.2 手术入路及导管选择

传统AVS通常选择右股静脉入路，右侧肾上腺静脉插管可选用5F Cobra2导管、SimmonsⅠ导管、Sidewinder导管等，左侧肾上腺静脉插管可选用5F Simmons Ⅲ导管、Cobra2导管、MK1B导管、Sidewinder导管等。由于右肾上腺静脉通常比左肾上腺静脉短，并且以锐角汇入下腔静脉，因此经股静脉入路右肾上腺静脉插管失败的概率较大。此外股静脉入路也易发生出血、血肿、动静脉瘘、假性动脉瘤等穿刺点并发症，且股静脉入路使用反弧导管通常插管过深导致注射对比剂时发生肾上腺静脉破裂等并发症。基于上述原因，笔者团队于2016年在国际上率先报道经肘前静脉入路AVS，右侧、左侧和总取血成功率分别达91.8%、93.3%和 87.6%，高于世界平均水平，在术后并发症方面优于经股静脉入路，目前已在国内广泛推广应用[22]，经肘前静脉入路对比经股静脉入路的随机临床研究正在进行。

2.3 取血方式的选择

2.3.1 需不需要进行同步取血？

鉴于肾上腺皮质激素分泌存在波动性，且在手术过程中受情绪紧张、疼痛刺激等因素的影响，尽管有研究提示，序贯取血在相隔5 min内与同步取血的SI和LI差异无统计学意义[23]。但是如果因一侧静脉解剖变异或介入医师操作不够熟练，导致取血困难，左、右两侧肾上腺静脉取血时间相隔过长，左、右两侧肾上腺之间的激素浓度就有可能产生人为的梯度[24]，因右侧肾上腺静脉变异较多取血较困难，而左侧肾上腺静脉变异较少容易取血，为减少取血间隔时间，建议先取右侧再取左侧。双侧同步取血虽能避免因时间差造成的取血误差，但需要穿刺两个部位且双侧导管在肾上腺静脉内的存留时间增加，静脉血栓和穿刺部位并发症的发生风险及医疗费用均相应增加。因此，是否需要采用同步取血，需从手术医师技术熟练程度、患者肾上腺静脉是否异常造成取血困难和经济效益等方面综合考虑，未来还需要更多的研究来帮助判断。

2.3.2 是否需要促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激？

与非ACTH激发相比，ACTH激发试验具有以下优点：（1）增大肾上腺静脉与外周静脉血皮质醇浓度梯度，提高插管成功率；（2）减少术前情绪应激对皮质醇和醛固酮分泌的影响；（3）增加醛固酮腺瘤分泌[25]。然而ACTH激发也存在不足，刺激非优势侧的腺体分泌醛固酮，从而降低LI。在AVIS-2研究中约有32%的ACTH激发前单侧优势的患者在ACTH激发后转换为双侧优势[25]。El Ghorayeb等[26]的研究显示，28%（44/157）的患者在ACTH激发前、后有不同的结果，72.7%（32/44）激发后从单侧优势转为双侧优势，20.5%（9/44）激发后从双侧优势侧转为单侧优势，6.8%（3/44）优势侧发生了转变。由于皮质醇分泌具有昼夜节律性，早上8∶00分泌最旺盛，之后分泌逐渐降低，在凌晨分泌最低。因此在非ACTH刺激下取血的时间应该在8∶00左右，如果在节点较远的时间取血，可能因皮质醇分泌浓度较低导致AVS失败，ACTH刺激下取血可减少该误差，但有研究表示，非ACTH刺激下无论是上午还是下午取血，取血时间并不会影响AVS的成功率[27]。

2.3.3 负荷剂量ACTH刺激后取血还是持续ACTH刺激下取血？

在不同中心，AVS在ACTH刺激下取血的方式是不同的，主要有取血半小时前负荷剂量给药，取血过程中持续ACTH刺激以及负荷剂量给药后再持续ACTH刺激等方式。由于负荷剂量通常是在短时间内给予大剂量ACTH刺激，这种方法可能会诱发更多的不良事件（如心悸、腹部不适等）。最近的一项研究发现，无论是负荷剂量还是持续ACTH刺激下，其插管的成功率及对LI的影响的差异均无统计学意义，但持续ACTH刺激相比负荷剂量ACTH刺激，不良事件发生率更低。因此如需ACTH刺激，建议持续ACTH刺激下取血[28]。

3 结果解读

SI是指肾上腺静脉血皮质醇浓度与外周静脉血皮质醇浓度的比值，是衡量插管是否成功的标准。LI是双侧标化的肾上腺静脉醛固酮（肾上腺静脉醛固酮/同侧皮质醇浓度）的比值，是衡量肾上腺醛固酮单侧或双侧分泌的标准。不同的指南或专家共识推荐的SI和LI截取值不同，2016年美国内分泌学会PA诊治指南推荐的截取值为:非ACTH激发SI≥2，LI≥2；ACTH激发SI≥5，LI≥4[6]。2020年欧洲高血压学会PA诊治指南推荐的截取值为：非ACTH激发SI≥2，LI≥4；ACTH激发SI≥5，LI≥4[7]。2020年中国PA诊断治疗专家共识推荐的截取值为：非ACTH激发SI≥2，LI≥2；ACTH激发SI≥3，LI≥4[5]。

4 如何提高取血成功率

右肾上腺静脉多数开口于下腔静脉右后外侧壁，左侧肾上腺静脉多数与左侧膈下静脉汇合后向下内侧汇入左肾静脉[29]。右侧肾上腺静脉不仅短且管径较细，且右肾上腺静脉周围常有副肝静脉、肾被膜静脉、肋间静脉等小静脉的存在，插管时常常混淆，因此正确识别右肾上腺静脉造影形态是保证取血成功的关键。中国医学科学院阜外医院的一项研究显示，右肾上腺静脉造影时下导静脉的显影是插管成功的可靠标志之一，但仍需要更大样本研究予以验证[30]。

4.1 AVS专用导管的研发

目前，经肘前静脉入路AVS尚无专用导管组件。右侧常用的取血导管是5F MPA1导管，该导管是单弯导管，弯度小且弯曲长度短，在下腔静脉腔径较大时，导管头端常无法贴壁。其次当肾上腺静脉过短过细时也常常发生导管头端贴壁，不仅导致血液引流困难、血栓形成，还增加了注射对比剂时静脉破裂的风险。另外，5F MPA1导管头端没有侧孔，即便到达目标取血部位，但因缺乏侧孔，采集肾上腺静脉血非常困难，因此需在距导管头端1～2 mm处做侧孔方便引流，也可在导管内置入一根微导丝，导管尾端连接Y型止血阀，通过Y型止血阀的侧臂采集血液。

左侧常用的取血导管是5F TIG导管，其为双弯导管，相对容易到达左侧膈下静脉和左侧肾上腺静脉的共干静脉，但导管很难到达左侧肾上腺静脉内，且该导管在共干静脉内头端指向内侧的左侧膈下静脉，取出的静脉血易被左侧膈下静脉稀释。5F TIG导管虽然有一个侧孔，但距头端较远，取出的静脉血易被左肾静脉血稀释。因此进一步研发AVS专用导管有利于AVS的顺利进行。AVS术前通过肾上腺增强CT评估肾上腺静脉解剖后，可依据不同的肾上腺静脉形态选用不同的导管，从而提高插管效率。右肾上腺静脉与副肝静脉共干是右肾上腺静脉最常见的变异，Satani等[31]设计出共干型专用取血导管，右侧肾上腺静脉取血总体成功率可达98.5%（64/65）。

4.2 新型影像学技术的应用

Dyna-CT在AVS术中采用平板C臂的旋转采集技术来同时实现血管造影和软组织成像，可以显示肾脏、肝脏的位置以及显露肾上腺周围的交通静脉，提高插管成功率。一项回顾性研究分析了Dyna-CT对取血成功率的影响，100例AVS术中使用Dyna-CT纠正了16例错误的右侧肾上腺静脉插管，重新插管后其中12例右肾上腺静脉最终取血成功，Dyna-CT将右侧肾上腺静脉取血成功率从76%（76/100） 提升至88%（88/100）[32]。

4.3 超选择性肾上腺静脉取血的应用

传统的AVS取血均将导管头端放置于主干静脉内进行取血，但以下几种情况下这种取血并不能完全解释双侧肾上腺激素的分泌情况[31,33]：（1）单侧远端腺瘤，主干取血血液被腺体其他部位血流稀释，不能显示出优势分泌；（2）双侧腺瘤，双侧腺瘤醛固酮均分泌旺盛，导致误判为双侧增生，失去手术机会；（3）合并亚临床库欣综合征，单侧皮质醇分泌旺盛，标化醛固酮不能真实反映优势侧。因此，在肾上腺静脉的主要属支内进行取血，才能更精准地评估肾上腺激素的分泌情况。Satani等[31]进行了65例超选择性肾上腺静脉取血，其中64例双侧肾上腺静脉取血成功，根据双侧肾上腺主干静脉标化的醛固酮比值确定其中34例为无优势侧，然而超选择性取血结果显示其中12例至少有一个超选部位醛固酮被抑制，提示可能存在双侧腺瘤的情况，这一类患者可采用肾上腺部分切除或其他微创方法进行治疗。

5 取血失败后协助分型的可能办法

5.1判断取血优势分泌侧的其他指标

对侧抑制指数（contralateral suppression index，CSI）是指非优势侧标化醛固酮（肾上腺静脉醛固酮/同侧皮质醇浓度）与外周静脉标化醛固酮的比值，CSI＜1提示存在对侧抑制。当一侧肾上腺静脉取血失败时，CSI能判断有无优势分泌侧，Strajina等[34]的回顾性研究纳入了150例双侧AVS成功并行单侧肾上腺切除的患者，以病理结果判断CSI对单侧分泌的预测价值，发现CSI≤0.5预测单侧分泌的特异度和灵敏度分别达100%和81%。

5.2 醛固酮浓度梯度

右肾上腺静脉插管成功率有限,而同一肾上腺静脉分支内的醛固酮梯度对于醛固酮腺瘤是特异性的。醛固酮浓度梯度是指患者左侧肾上腺主干静脉和中央静脉之间的醛固酮与皮质醇比值，当比值＞4:1时，左侧醛固酮梯度被认为是显著的。研究发现，当PA患者存在显著左侧醛固酮浓度梯度，与无显著醛固酮浓度梯度的患者相比，其发生单侧优势分泌的可能性分别为88.2%和21.7%；并且当患者合并自发性低钾血症，CT提示单侧肾上腺病变时，醛固酮浓度梯度仅在单侧优势分泌的患者中发现，无单侧优势分泌的患者左侧未见醛固酮浓度梯度[35]。

5.3 改良的偏侧指数

传统的LI是通过左右两侧肾上腺静脉醛固酮与皮质醇的比值计算，有研究提出当右侧取血失败时，可用下腔静脉醛固酮与皮质醇比值代替右侧肾上腺静脉醛固酮与皮质醇比值，改良的LI是用左侧肾上腺醛固酮与皮质醇比值与下腔静脉醛固酮与皮质醇比值相比。运用改良的LI，当使用＜0.7作为诊断右侧优势分泌阈值时，其灵敏度和特异度为87%和94%，当使用＞2.2作为诊断左侧优势分泌阈值时，其灵敏度和特异度为75%和94%，在右侧采血失败的情况下，改良的LI有可能成为传统AVS的一种补充途径，帮助鉴别优势分泌侧[36]。

6 总结

目前，AVS仍是PA分侧诊断的金标准。如何提升AVS的质量是介入医师的首要任务。AVS的研究方兴未艾，需要进一步研究明确AVS的最适人群，研发新型导管、开发新的影像学技术提高插管成功率，应用超选择性取血使病变定位更加精准，寻找新型可靠的指标进一步优化SI和LI。如能解决上述问题，AVS技术将更为简便、精准，使PA患者得到更大的益处。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突