心血管影像衍生的冠状动脉微循环阻力指数的研究进展

张楚捷 宋雷

冠状动脉（冠脉）是为心脏自身供应血液的动脉系统，依据其直径及功能分为心外膜冠脉及微循环两部分，后者由直径＜500 μm的复杂血管网络构成，主要负责调节心肌灌注及物质交换[1]。越来越多的证据表明，冠脉微血管疾病在阻塞性和非阻塞性冠脉疾病的发生和发展中均起到至关重要的作用[2]，快速、准确的诊断将有助于冠脉微血管病变的进一步诊治。心脏磁共振成像（CMR）是目前定量评估心肌灌注和流量的较为准确的无创成像技术；而微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）是目前临床应用的有创冠脉微循环评价指标[3]，具有准确度较高、受血液动力学变化影响小、预测价值较好等优点，但在测量过程中需要使用压力导丝和扩血管药物，操作相对复杂、耗时长、费用高，且测量结果波动较大，因此在临床上的应用受限。随着心血管影像和流体力学模拟技术的发展，通过冠脉影像计算模拟的微循环阻力评价方法应运而生[4-5]，包括基于冠脉造影或冠脉CT血管造影（CCTA）的IMR；该技术无需导丝或扩血管药物，测量更加方便，可重复性强，有助于将微循环评估整合到日常临床工作之中；同时，该技术适用于多种复杂临床情况，如多支冠脉病变、急性心肌梗死、心脏移植等，有望进一步扩大微循环评估的研究与应用范围。本文对IMR及心血管影像衍生的IMR的基本原理、测量方法、临床应用现状与未来发展方向进行综述。

1 心血管影像衍生的IMR

1.1 基于冠脉造影的计算IMR

随着血液动力学模拟与计算生理学技术的发展，衍生出了以定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）为代表的一系列计算冠脉生理学指标，既往研究已证实其相对于血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）的诊断准确度[6-7]。基于IMR的测量原理，不同厂家提出了算法与原理类似的各种造影模拟IMR指标，如AMR（博动医疗，上海）[8]、IMRangio（Medis，荷兰）[4,9-11]与caIMR（润迈德，苏州）[5,12-14]，其中AMR与IMRangio均基于QFR计算，而caIMR基于冠脉造影衍生的血流储备分数（coronary angiography-derived fractional flow reserve，caFFR）计算[6]。上述指标均基于冠脉造影图像，通过流体力学模型计算模拟IMR的结果，仅具体公式或操作方法存在细微差异。本文为求表述统一，将所有冠脉造影衍生的IMR统称为“造影计算IMR”。

1.1.1 计算原理

各种造影计算IMR的推导公式不完全一致，但均基于导丝测量的IMR原始公式即IMR = Pd(hyp)×Tmn(hyp)（公式1），其中Pd(hyp)为最大充血状态下远端冠脉压力，Tmn(hyp)为最大充血状态下从导管口注射的室温盐水到达导丝远端的平均时间，IMR的单位为mmHg·s（简称U，1 mmHg=0.133 kPa）。在计算过程中将QFR或caFFR引入公式，模拟IMR的测量结果。QFR（博动医疗，上海；Medis，荷兰）与caFFR（润迈德，苏州）的基本原理类似，均是基于冠脉造影图像通过流体力学模型计算得到模拟FFR的结果，只是具体操作方法存在一定差异。IMRangio的公式推导如下，将公式1在分子和分母部分同时乘以充血状态的主动脉压Pa(hyp)得到公式2：IMRangio=Pa(hpy)×[Pd(hpy)/Pa(hpy)]×Tmn(hyp)；其中Pd(hpy)/Pa(hpy)约等于FFR，可以用QFR替代，Tmn(hpy)可以用充血状态下对比剂从引导导管开口到远端参考节段的帧数Nframes(hyp)与帧率（frame per second，fps）的比值表示，这样即可得到最终公式3：IMRangio=Pa(hpy)×QFR×Nframes(hyp)/fps，公式3中QFR、Nframes(hyp)与fps均使用QAngio®XA 3D（Medis，荷兰）软件计算。AMR和caIMR与IMRangio的推导基本原理相似，只是替换的测量参数及使用的软件不同。目前临床实际应用的造影计算IMR大多为非充血状态下所测，即非充血条件下的造影计算IMR（nonhyperemic IMRangio，NH-IMRangio）。

1.1.2 测量要求

造影计算IMR的准确度在一定程度上取决于血管造影的质量，因此保证最佳质量的图像采集至关重要。具体要求包括：（1）测量前冠脉内注射硝酸甘油，解除可能的痉挛影响；（2）造影成像的帧速要求至少15帧/s；（3）预先选择目标血管成像的理想视野，避免在造影过程中移动造影机；（4）选择最佳投影角度，最大程度地减少分支重叠和血管短缩；（5）管腔轮廓描记不清时计算准确度下降，此时建议使用基于导丝的IMR进行验证[15]。

1.1.3 诊断效能

已有多项临床研究证实，造影计算IMR和基于导丝的IMR与CMR评价的微循环功能有良好的相关性和一致性。

De Maria等[4]最先在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中评估了造影计算IMR的诊断准确度，发现QFR衍生的IMR与基于导丝的IMR具有良好的相关性（r=0.85，P＜0.001），且经皮冠脉介入治疗（PCI）前后相关性仍保持一致。这项研究具有开创性，但样本量较小，仅纳入45例患者。针对不同的冠心病临床类型，Scarsini等[10]的研究进一步表明，QFR衍生的IMR与基于导丝的IMR在STEMI（r=0.85，P＜0.0001）、非ST段抬高型急性冠脉综合征（r=0.72，P＜0.0001）和慢性冠脉综合征（r=0.70，P＜0.0001）等患者中同样具有良好的相关性（总体r=0.78，P＜0.0001）。随后多项研究也证明了QFR衍生的IMR的诊断效能[9,11,16-17]，特别是Mejía-Rentería等[17]在104例缺血伴非阻塞性冠脉疾病患者中使用NH-IMRangio评估患者的微循环状态后发现，由于NH-IMRangio无需充血状态，操作可行性更高，更贴合临床实际应用，有助于未来造影计算IMR得到更广泛的应用。

基于caIMR的临床研究也证明了该技术良好的诊断效能。Choi等[14]的研究证明，在STEMI患者中，caIMR同样与基于导丝的IMR有良好的相关性（r=0.778，P＜0.001），caIMR预测IMR＞40 U的灵敏度、特异度、准确度和AUC分别为75.0%、84.2%、80.6%和0.899，且caIMR＞40 U是10年心原性死亡或心力衰竭再入院的独立预测因子。FLASH IMR研究纳入了116例患者，先后进行基于导丝的IMR和caIMR检测，结果显示，caIMR在线测量准确度为93.80%，离线测量准确度为94.69%，且具有较高的灵敏度和特异度[18]。

一项纳入7项研究、包括687例患者和807条血管的Meta分析证实，造影计算IMR和基于导丝的IMR具有良好的相关性，预测异常IMR的灵敏度为82%，特异度为83%，诊断准确度为83%[19]。

此外，caIMR与CMR检查结果之间也具有良好的相关性。Shin等[20]于急诊PCI术中测量了285例STEMI患者的caIMR，且所有患者在住院期间进行CMR检查，结果显示：caIMR与CMR测量的心肌梗死面积（r=0.447，P＜0.001）、微血管阻塞范围（r=0.594，P＜0.001）、再发心肌梗死风险（r=0.435，P＜0.001）呈正相关，且caIMR＞40 U的患者比例显著高于caIMR≤40 U的患者（P＜0.001），提示造影计算IMR可作为评估STEMI患者微循环状态的有效方法。

上述研究证明，造影计算IMR与基于导丝的IMR、CMR等检测指标对于冠脉微血管疾病的诊断具有良好的相关性，不仅可为后续个体化治疗提供更多依据，而且操作简单、方便，显示出了巨大的临床应用潜力。

1.1.4 界值

关于基于导丝的IMR正常范围，目前尚未形成共识，大部分研究将IMR≥25 U作为判断微循环异常的界值，将IMR≥40 U作为判断微循环受损的界值[21-22]。造影计算IMR目前也尚无公认的正常范围，部分研究同样采用25 U作为判断微循环阻力异常的界值[18,23-24]，部分采用40 U作为判断微循环阻力受损的界值[10,14,19]。而NH-IMRangio以＜30 U正常、＞90 U异常作为标准时，诊断准确度较高，仅需在30～90 U之间额外测量充血状态的造影计算IMR（以40 U为界值），这种方法与基于导丝的IMR的一致性为88.0%，且减少了38%的腺苷使用量[10]。

1.2 基于CCTA的计算IMR

通过CCTA测量所得的冠脉管腔直径、病变成分以及心外膜脂肪体积与冠脉微血管病变显著相关，而基于CCTA的微循环阻力评价指标CTIMR也已经开启了相关研究。一项正在进行的多中心、随机、开放标签研究（ClinicalTrials.gov注册号：NCT04554004）拟入选295例患者，分别进行CCTA、动态CT心肌灌注成像、冠脉造影和有创IMR检查，通过CT三维冠脉重建和流体动力学计算，生成基于CCTA的无创冠脉IMR计算方法，使得门诊无创评估冠脉微循环功能成为可能[25]。

1.3 基于心血管影像的其他计算IMR

腔内影像学检查以血管内超声、光学相干断层成像（OCT）以及近红外光谱扫描为代表，是评价动脉壁结构和斑块特征的有效手段。然而，微循环阻力与腔内影像学发现的病变解剖特点并不匹配。一项通过OCT评估STEMI患者PCI前斑块形态与微血管功能关系的研究发现，术中OCT测量的罪犯病变的形态特征、心外膜血管狭窄程度与IMR之间缺乏相关性[26]，这佐证了先前IMR不受心外膜大血管影响的结论。值得注意的是，随着腔内影像学研究与计算流体力学技术的进步，未来有希望产生基于腔内影像的IMR，从而更全面、准确地评价冠脉微循环功能。

2 计算IMR的临床应用

作为一种可靠的冠脉微循环定量评估方法，基于导丝的IMR已经广泛用来预测PCI围术期的心肌梗死风险及评估急性冠脉综合征患者的微循环特征、左心室功能恢复情况和长期预后等。而新的造影计算IMR仍以小规模的临床验证性研究与探索性研究为主。

2.1 预测临床预后

已有若干研究证实，PCI后的造影计算IMR是远期临床预后的独立预测因子[12-13,16]。Dai等[12]在138例冠心病患者中发现，PCI后造影计算IMR≥25.1 U的患者中心原性死亡或心力衰竭再入院发生率明显升高（18.6% vs.5.4%，P=0.004）。Kotronias等[16]回顾性分析了262例STEMI患者PCI后梗死相关动脉的NH-IMRangio和基于导丝的IMR，结果显示：NH-IMRangio＞43 U与IMR＞40 U在预测主要终点（包括全因死亡、心脏骤停和新发心力衰竭）的准确度类似，且NH-IMRangio＞43 U是主要终点的独立预测因子（HR=2.13，95% CI：1.01～4.88，P=0.047），有望成为长期临床结局的独立预测指标。Abdu等[13]测量了109例冠脉非阻塞性心肌梗死患者的造影计算IMR，结果显示，caIMR＞43 U的患者中主要不良心血管事件（MACE）发生率显著升高（36.4% vs.13.0%，P=0.005），且caIMR＞43 U是远期不良预后的独立预测因子（HR=3.08，95% CI：1.13～8.35，P=0.027）。

2.2 Takotsubo综合征

Takotsubo综合征又被称为心尖球形综合征或应激性心肌病，目前已有多项研究将IMR用于该疾病的诊断和预后评价，但由于各种局限并未得到推广。Sans-Roselló等[27]的研究发现，所有Takotsubo综合征患者至少均有1支动脉NH-IMRangio≥25 U（包括91.6%的左前降支、80.8%的左回旋支和84.4%的右冠脉），上述研究结论也得到了Castaldi等[28]研究的证实。这些研究结果证明，Takotsubo综合征患者广泛存在微循环损伤。而Sans-Roselló等[27]还发现，NH-IMRangio与N末端B型利钠肽原水平和左心室射血分数相关，支持其整体左心室受累的认识。此后该团队进一步研究了Takotsubo综合征患者NH-IMRangio与1年预后的关系，结果显示：NH-IMRangio≥25 U的患者中MACE发生率明显高于NH-IMRangio＜25 U的患者（28.9% vs.13.3%，P=0.019），NH-IMRangio≥25 U是不良预后的独立预测因子；同时存在3支冠脉NHIMRangio下降的患者中1年MACE发生率显著高于仅有2支或1支冠脉NH-IMRangio下降的患者（33.3% vs.15.9% vs.9.5%，P＜0.05）[24]。

2.3 在糖尿病患者中的应用

糖尿病患者往往存在冠脉内皮功能障碍和微循环受损，是冠心病人群远期不良预后的独立预测因素，其中冠脉微血管功能障碍在糖尿病患者中很常见。一项基于慢性冠脉综合征患者的研究发现，与非糖尿病患者相比，合并糖尿病的患者中造影计算IMR≥25 U的比例更高（38.3% vs.57.8%，P=0.001），3年MACE发生率也明显升高（8.2% vs.20.6%，P=0.002）[23]。造影计算IMR有助于在糖尿病患者中更普遍地评估冠脉微循环功能，为糖尿病患者提供更精准的风险分层依据，早期识别冠脉微血管病变并及时治疗。

2.4 预测STEMI患者的左心室功能恢复情况

急诊血运重建术后的STEMI患者可能同时合并冠脉微血管功能障碍，进而影响心脏远期功能的恢复[29]。既往研究发现，基于导丝的IMR与急诊PCI后STEMI患者的心肌梗死面积、左心室重构和微血管阻塞相关[30]。Hou等[31]就此进行了验证性研究，在80例接受急诊PCI的STEMI患者中测量术后造影计算IMR，同时在术后24 h和3个月后进行超声心动图检查，发现PCI后造影计算IMR降低是3个月随访时左心室收缩功能恢复的独立预测因子（OR=0.948，95% CI：0.916～0.918，P=0.002），其最佳阈值为40.9 U。Castaldi等[28]的研究同样发现，左前降支的造影计算IMR与左心室收缩功能呈负相关。造影计算IMR使得急诊血运重建术后早期进行微循环评价成为可能，对STEMI患者进行早期危险分层并及时采取有针对性的干预措施，有助于促进患者心脏功能的恢复。

3 总结与展望

与基于导丝的传统IMR测量相比，造影计算IMR具有类似的诊断效能，但更加简便、快捷，患者舒适度更高且可节省费用，有助于微循环评价的临床推广与应用，为冠脉微血管疾病或合并微循环障碍的冠心病诊治提供更多循证医学证据。未来可能的研究方向包括：（1）更大规模的随机对照试验评价造影计算IMR指导的冠脉微血管疾病诊断与治疗，推动其成为诊断冠脉微血管疾病的常规方法；（2）发展基于无创影像如CT或CMR的计算IMR，使门诊评估冠脉微循环功能成为可能，为患者带来更大的便利；（3）多模态影像功能评价的临床应用，如基于冠脉腔内影像计算的微循环评价方法，可通过一次检查提供多个维度的病变信息，通过单次检查从心外膜大血管与冠脉微循环两个层面对冠脉生理学状态进行全面的分析，助力冠心病精准诊断与治疗的推广。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突