心房分流术治疗慢性心力衰竭的最新进展

郑珊珊 刘盛

近年来，心力衰竭（心衰）患者的药物和器械治疗取得了很大进展，但有很多患者的病情经过治疗后仍进一步恶化[1]。无论是哪种类型的心衰，左心房充盈压（左心房压）升高都会导致肺充血[2]。据报道，大约90%因心衰入院的患者存在与左心房压升高相关的肺充血[3-4]。研究表明，控制左心房压具有改善晚期慢性心衰患者预后的潜力[5-6]。然而，在控制左心房压的药物治疗过程中需要临床医师严密监测血液动力学数据、制定个性化医疗方案以及实现患者高度依从性和自我管理，临床可行性较低。目前使用心房分流术降低左心房压成为改善心衰症状的一种新的治疗选择。心房分流术旨在创建左心房和右心房之间的流通，在左心房压较高时允许左心房通过向右分流进行减压，从而减轻血液动力学相关的呼吸困难。本文将对心房分流术治疗慢性心衰的最新进展进行回顾，并对心房分流术治疗慢性心衰的临床试验结果进行综述。

1 心房分流术的病理生理基础及适应证

心房分流术治疗左心房压升高的心衰患者最初源于射血分数保留的心衰（HFpEF）的治疗[7-9]，通过相对较小的左向右分流降低左心房压[10]。考虑到左心房向右分流可能导致左心室前向心排血量减少，右心室总心排血量增加，并可能导致右心房压和肺动脉压的增加，人为的心房分流应控制在合适的范围内，以避免毛细血管前肺动脉压力升高。根据Kaye等[10]计算机模拟的计算结果，尽管右心室的心排血量增加，但模拟肺动脉收缩压实际上降低了，因为肺静脉压的降低幅度更为显著，左心房压的降低足以抵消因肺流量增加引起的跨肺压力的增加。当分流指数（肺循环血量/体循环血量，Qp/Qs）在1.3～1.4之间（在休息和运动期间类似），足以降低左心房压，而不会导致右心室负荷过载。

数据表明，心房分流术对于静息和（或）运动状态下左心房压和肺毛细血管楔压（PCWP）升高，更准确地说，左心房和右心房间压力梯度升高的患者，可能获益最大；相反，如果左心房压没有显著升高，左心房和右心房之间的梯度相对较小，则患者可能不会从心房分流术中获益，甚至可能因右心房压升高导致分流方向逆转，情况会更差[10]。此外，鉴于心房分流术预计会降低左心室的心排血量，研究表明，因心排血量降低导致运动受限的患者可能不会像因PCWP升高导致运动受限的患者那样获益[10]。此外，由于通过心脏右侧的血流增加，右心室功能障碍或存在肺血管疾病的患者可能不会从这种方法中获益[10-11]。

2 心房分流装置的国内外进展

目前，国际上有三款心房分流装置获欧盟产品安全认证（CE认证），分别是IASD心房分流装置（Corvia Medical公司，美国）、V-Wave心房分流装置（第一代V-Wave，第二代Ventura，V-WAVE公司，以色列）和AFR心房分流装置（Occlutech公司，德国）。国内尚无获得国际认证的心房分流装置，但已有多款自主研发的产品，其中唯柯医疗的D-shant心房分流装置和诺生医疗的NoYATM心房分流装置已进入了多中心临床试验阶段。表1总结上述心房分流装置的特点。

表1 国内外心房分流装置概况

2.1 IASD心房分流装置

IASD心房分流装置在降低心衰患者左心房压升高（REDUCE LAP-HF）试验中进行了安全性和可行性测试，目前已完成3期临床研究。

REDUCE LAP-HFⅠ期第1阶段[12]是一项多中心、非盲、单臂研究，主要纳入伴有左心房压升高[静息时PCWP＞15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或运动时≥ 25 mmHg]、左心室射血分数（LVEF）＞40%的心衰患者。研究共纳入68例患者，其中64例接受了设备植入。在植入时或6个月时，均未报告与植入装置相关的并发症。REDUCE LAP-HFⅠ期第1阶段研究表明，放置IASD心房分流装置后，52%的患者静息时左心房压降低，58%的患者运动时左心房压降低，39%的患者静息和运动时左心房压均降低。6个月随访提示所有患者心房间持续左向右分流，平均静息Qp:Qs为1.06:1.00，平均运动高峰时Qp:Qs为1.27:1.00。60例患者获得了1年的随访（3例患者死亡，其中1例死于脑卒中；1例患者失访）[13]。与基线比较，1年随访时的6分钟步行距离（6MWD）显著延长，NYHA心功能分级总体改善，大多数患者达到Ⅰ级或Ⅱ级。明尼苏达州心功能不全生命质量评分（MLHFQ）在1年时也同样有所改善。综上所述，REDUCE LAP-HFⅠ期第1阶段的6个月和1年随访结果表明，在保持良好安全性的同时，使用IASD装置可获得持续的血液动力学和临床益处。

REDUCE LAP-HFⅠ期第2阶段试验[14]，比较IASD心房分流装置植入组与对照组（假手术组）的结果，重点研究运动诱发血液动力学异常（运动时PCWP≥ 25 mmHg）的HFpEF患者。主要终点是1个月时运动期间的PCWP和标准安全终点。共有44例患者以1:1的方式登记，21例成功植入IASD心房分流装置。在1个月的随访中，与对照组相比，IASD心房分流装置植入组运动期间的PCWP下降幅度更显著，未报告重大不良事件。后续1年随访分析表明，IASD心房分流装置植入组的患者NYHA心功能分级提高了1级（对照组为0级），因心衰住院的年住院率低于对照组（22% vs.63%）。值得注意的是，所有IASD心房分流装置在1年时均保持通畅，组间不良事件差异无统计学意义[15]。研究表明，IASD心房分流装置可有效降低HFpEF患者运动期间的PCWP。

尽管REDUCE LAP-HFⅠ期第2阶段试验的结果令人鼓舞，但其并不是IASD心房分流装置改善心衰结局疗效的确切证据。REDUCE LAP-HFⅡ期是更为关键的研究，提供了更明确的证据[11]。该试验纳入626例患者，随机分配到IASD心房分流植入组（n=314）或假手术组（n=312）。纳入标准类似于REDUCE LAP-HF Ⅰ试验，但纳入标准中新增了年龄≥40岁。虽然在研究设计中没有特别提及，但年龄标准的更新可能旨在筛出不太常见的心衰患者的类型，包括先天性和浸润性疾病，以支持更“平均”的表型。除安全终点外，主要结局指标是心衰恶化的发生率和2年内生活质量的变化。研究结果表明，植入IASD心房分流装置没有导致心衰事件总发生率的降低或健康状况的改善；治疗效果因是否存在运动时的肺血液动力学异常而不同；运动期间没有肺血液动力学异常证据的患者似乎受益于该设备，而运动期间肺血管阻力（PVR）升高的患者预后较差。

总而言之，无肺血管异常的HFpEF患者似乎受益于IASD心房分流装置，但研究证据仍然不足。前期两项研究都显示了IASD心房分流装置在HFpEF患者中的疗效，但受到队列规模小、随访时间短和开放标签非随机设计的限制。REDUCELAPHFⅡ带来了新的高质量的研究证据，但研究结果并没有达到最初的假设。然而，该研究结果仍提示，IASD心房分流装置植入对PVR正常的HFpEF患者依然是有效的治疗方法。此外，该研究作为双盲、假手术对照试验的研究设计和统计学方法也值得借鉴。仍然需要更大的患者样本量及更长时间随访条件下的研究来评估IASD心房分流装置植入对运动期间无肺血管异常证据的HFpEF患者的疗效、安全性、耐用性和长期临床影响。

2.2 V-Wave心房分流装置

早期的临床研究是使用原始的V-Wave心房分流装置（带阀门设计）进行的。对10例患者进行了概念验证研究；纳入伴有PCWP≥15 mmHg的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级。研究未发现围术期并发症；1例患者在术后3个月随访前死亡。在存活的9例患者中，8例患者达到NYHA心功能分级Ⅰ或Ⅱ级，6MVD平均提高75 m。从血液动力学的角度，3个月时PCWP和心排血量均有所改善[16]。

随后进行了一项非随机单臂试验，纳入38例患者[17]。在本试验中，包括HFrEF和HFpEF患者。所有患者均成功植入第一代V-Wave心房分流装置，仅有1例患者出现围术期并发症（心包填塞）。尽管初期取得了成功，随后1年的随访过程中有50%患者的分流通畅性降低（分流器狭窄或闭合）。分流装置通畅性的降低与分流口阀门血管翳浸润相关，这最终促使第二代设备的研发。然而，在分流装置维持通畅的患者中，患者的LVEF、6MWD和PCWP均有改善。目前，第二代无阀门的V-Wave心房分流装置正在测试中。2020年首次报告了在晚期慢性心衰患者中使用第二代V-Wave心房分流装置的初步经验[18]。研究初步纳入10例有慢性心衰病史且NYHA心功能分级 ≥Ⅲ级的患者。研究结果显示，1年随访中，所有随访病例的装置分流通畅且无狭窄，表明了第二代装置分流通畅的优越性。该装置的升级（主要是瓣膜移除）克服了第一代装置观察到的晚期通畅性问题。

为了进一步明确第二代V-Wave心房分流装置的性能，目前正在进行减轻晚期心衰患者的肺充血症状（Release-HF，NCT03499236）试验，该试验目标入选500例患者，随机纳入V-Wave装置植入组或对照组，旨在评估V-Wave心房分流装置的安全性，同时评估死亡、心脏移植或心室收缩的复合终点及设备植入、心衰住院率和6MWD的组间差异[19]。V-Wave将在广泛的LVEF范围内进行测试，而不仅仅是在HFpEF患者中。第二代V-Wave心房分流装置仍处于研究阶段，在获得这些试验结果之前，没有确切的疗效证据。

2.3 AFR心房分流装置

AFR心房分流装置最初针对肺动脉高压患者[20]，后期才用于心衰患者。PRELIEVE临床试验是AFR心房分流装置首次应用于心衰患者的临床试验，是一项前瞻性、非随机、开放标签、多中心试点研究，纳入NYHA 心功能分级Ⅲ级或非卧床Ⅳ级心衰患者（LVEF≥15%），伴左心房压升高[静息时PCWP≥15 mmHg；运动时PCWP≥ 25 mmHg且中心静脉压（CVP）＜20 mmHg][21-22]。共纳入53例患者，随访了1年，包括24例HFrEF患者（LVEF15%～39%）和29例HFpEF患者（LVEF≥40%)。研究表明在心衰患者中植入AFR心房分流装置是可行的。在1年的随访中，未观察到分流闭塞、脑卒中或新发右心衰竭。3个月后部分患者的PCWP显著降低，伴有症状、生活质量和运动能力的改善。研究结果表明，AFR心房分流装置对部分心衰患者具有潜在的临床疗效，但目前该装置的临床研究规模较小、随访时间较短，仍需要进一步的临床试验加以验证。

3 心房分流装置的国内进展

目前国内也出现了心房分流装置自主研发的产品，并先后进入了临床早期可行性研究阶段。其中，杭州诺生医疗的NoYATM心房分流装置和武汉唯柯医疗的D-shant心房分流装置已进入多中心临床研究阶段[23]。D-shant心房分流装置根据中国人的体质特征所设计的，开发出中心开口直径为4、6、8、10 mm四种规格，可根据患者的具体情况选择规格及植入位置，以规避心房分流装置脱落风险。至2020年该装置已成功应用于20例临床心衰患者，在HFpEF和HFrEF患者中都表现出优异的治疗效果（活动耐量改善，不适症状明显减轻，超声心动图检查功能性瓣膜反流、LVEF有不同程度的改善）。杭州诺生医疗开发的NoYATM心房分流装置，是我国自主研发的无植入、可调式心房分流装置，通过直径可调式支架进行射频消融打孔的方式，形成永久性的房间隔造口，术后体内不遗留植入物，从根本上避免了器械移位、血栓等问题。支架可调节的直径范围为4～10 mm，可满足不同分流需求。该心房分流装置在2019年完成10例心衰患者临床研究，6个月随访期间无不良事件发生，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）较基线下降，且NYHA心功能等级得到明显改善。

4 总结及展望

心房分流装置优势在于经皮植入，术后住院时间短，避免药物依从性的问题等。心房分流装置研发最初主要致力于解决HFpEF患者缺乏有效药物治疗的痛点，旨在降低静息时或运动后显著升高的左心房压/PCWP，从而改善患者的症状和预后，后来也逐渐运用于HFrEF的治疗。目前不同装置的安全性和有效性已经通过早期小样本量研究的验证，但在改善血液动力学参数、功能状态和生活质量方面的疗效及远期并发症方面的证据仍然不足。

IASD已完成了3期的临床研究，第3期研究REDUCE LAP-HFⅡ作为目前唯一完成的大样本量、多中心、随机对照、双盲的临床试验，弥补了该方面的证据缺失。虽然该研究结果并没有达到最终假设，但这并不能全盘否定心房分流装置的临床价值[11]。该研究筛选出了对心房分流装置敏感的潜在人群（即运动期间没有肺血管异常证据的LVEF≥40%的患者），为临床实践选择和后续研究指明了方向。第一代V-Wave心房分流装置的预期试验观察到患者血液动力学和症状的改善，但受阀门的影响，导致术后出现了较多的并发症。第二代V-Wave心房分流装置克服了第一代装置晚期通畅性问题，目前正在进行较大规模的临床试验，该临床试验纳入了广泛的LVEF范围的患者，结果令人期待。AFR心房分流装置最初运用于肺动脉高压的患者，后来也在心衰患者中开展临床试验。早期小规模的试验结果显示3个月后部分患者的PCWP显著降低，伴有症状、生活质量和运动能力的改善，但受限于样本量小和随访时间较短，仍然需要进一步的临床试验加以验证。而国内的几款心房分流装置也在蓬勃发展，在产品设计上较国际在不断地突破创新，目前已进展到初步小规模预实验，需要进一步大规模的临床试验加以验证。此外，心房分流术是一种心脏移植术前的姑息治疗，而非一种治愈方法。未来应有更多的临床研究证据深入探索心房分流装置的植入指征、时机，及与心脏移植桥接之间的关系。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突