角膜塑形镜联合0.1 g·L-1阿托品延缓儿童近视进展分析△

申 笛 周 堃 孙西宇 马晓欢 才 俊 吴娟娟 韦 伟

近视已成为世界范围内的公共卫生问题,尤其在东亚地区,儿童的近视率高达90%[1-2]。据估计,到2050年,全球近视和高度近视的患病率将显著增加,分别影响近48.0亿人和9.4亿人[3]。目前近视的矫正方法包括低浓度阿托品、角膜塑形镜(简称OK镜)、双焦软性角膜接触镜、角膜屈光手术、多焦眼镜、框架眼镜等。

许多前瞻性临床试验和荟萃分析结果均表明,OK镜与局部低浓度阿托品(AOK)联合使用可能是一种更有效的近视控制策略,将两种治疗方案的优势结合起来会产生1+1>2的累积效应[4]。但是学者们观察到,联合疗法仅在治疗前期比单用OK镜有效,在治疗后期存在受体“耗尽”现象,可能会出现早期效果显著,累积效果类似的情况[4-6]。Tan等[4]对比分析了AOK和OK镜两种治疗方法1年的疗效,结果显示,联合疗法有累积效应,但仅出现在前6个月内。Chen等[5,7]回顾性分析了OK镜治疗后眼轴长度(AL)快速增长的儿童联合0.1 g·L-1阿托品的有效性,3年累积结果显示,联合组与单用OK镜组患儿AL增长无明显差异。因此,AOK治疗控制近视存在明显的个体差异性,其控制近视增长的相关机制尚不明确。

本研究主要观察AOK联合治疗是否能达到更好的近视控制效果,同时将基线年龄、基线AL、初始AL缩短、调节功能等与AL变化相关因素进行回归分析,分析影响患儿近视进展疗效的相关因素,为临床中儿童近视防控工作提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究,纳入2020年10月至2022年11月在西安市第一医院激光近视治疗中心就诊并完成12个月随访检查的近视儿童60例(112眼),并将其分为AOK组(29例57眼)和OK镜组(31例55眼)。纳入标准:(1)年龄8～14岁;(2)屈光度-6.00～-1.00 D,散光度>-2.00 D;(3)单眼最佳矫正视力0.8及以上;(4)眼压正常;(5)无其他眼部疾病。排除标准:(1)既往使用阿托品滴眼液、凝胶或角膜塑形镜治疗等;(2)对使用药物过敏或者不耐受者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则,并经西安市第一医院伦理委员会批准(批号:2017-03-10),所有患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 药物制备

1 g·L-1阿托品眼用凝胶(陕西省眼科研究所)用生理盐水稀释至0.1 g·L-1(3 mL密封瓶装,常温保存,保质期2个月)。

1.2.2 角膜塑形镜验配及随访方法

OK镜组患儿配戴OK镜治疗,配镜后每天配戴8～10 h;AOK组患儿配戴OK镜的同时配合使用 0.1 g·L-1硫酸阿托品眼用凝胶治疗,每晚戴镜前0.5 h将0.1 g·L-1硫酸阿托品眼用凝胶滴入双眼结膜囊内各1滴,每天1次,连续用药。两组患儿均于戴镜后1周、1个月、3个月、6个月、12个月复查。

1.2.3 眼科检查

(1)裸眼视力:采用标准对数视力表检查裸眼视力,检查距离为5 m,采用小数记录法。(2)屈光度测量:复方托吡卡胺滴眼液每10 min滴眼1次,共滴眼3次进行双眼散瞳,经有经验的视光学医师客观检影并插片验光(最低近视度数最佳矫正视力原则)获取等效球镜度(SE)及柱镜度。(3)AL:由统一培训合格的专业技术人员使用IOL Master500(Carl Zeiss公司,德国)测量AL,以视轴方向经过泪膜层、角膜中央前表面到达黄斑中心凹视网膜色素上皮层下。 初始AL缩短定义为前3个月AL缩短≥0.05 mm。(4)使用智能反转拍(iFLIP,重庆)测量单眼调节灵敏度、调节时长和放松时长,患儿在完全屈光矫正后,注视近视力表上最佳矫正视力上一行的视标,±2.00 D反转拍,先选用+2.00 D给患儿阅读,患儿能清晰认知后,立即反转为-2.00 D,直至患儿清晰认知后再次反转为+2.00 D,如此反复多次,测量1 min内的循环次数即为调节灵敏度参考值。

1.3 观察指标

记录治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月屈光度、调节灵敏度、调节时长、放松时长、AL等指标。同时,参考文献[8]对患儿进一步分组分析,其中,根据基线年龄分为年龄较小组(8～<10岁)和年龄较大组(10～14岁),根据基线AL分为AL较短组(22.00～24.50 mm)与AL较长组(>24.50～27.00 mm)。分析影响患儿近视疗效的因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料使用均数±标准差表示,计数资料以百分数表示。采用混合线性模型分析两组患儿12个月内AL的变化差异。group and visit参数为固定效应,如果发现组间P<0.05,将通过Bonferroni事后分析确定每对组间的显著性。采用单因素和多因素线性回归模型分析建立治疗后AL变化与年龄、SE、单眼调节灵敏度、调节时长、放松时长、初始AL缩短等变化的回归方程。检验水准:α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料

AOK组29例(57眼)和OK镜组31例(55眼)均完成至少1年随访,两组患儿的基线资料见表1。两组患儿治疗前年龄、性别、SE、AL、单眼调节灵敏度、调节时长、放松时长相比,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表1 OK镜组和AOK组患儿的基线资料比较

2.2 两组患儿治疗后AL变化

AOK组和OK镜组分别有36.8%(21/57)和16.4%(9/55)的眼初始AL缩短不小于0.05 mm(P=0.01)。表2显示治疗后不同时间点AOK组和OK镜组患儿AL的变化。AOK组患儿在治疗后12个月累积AL增长为(0.14±0.20)mm,显著小于OK镜组的(0.20±0.20)mm,两组间相比差异有统计学意义(P=0.01),AOK组比OK镜组患儿AL增长减少约30%。

表2 OK镜组和AOK组患儿治疗后不同时间点AL变化情况

按受试者基线年龄和基线AL分层比较两组患儿在治疗后12个月内的AL变化情况,结果显示,年龄较小组的AOK组患儿治疗后12个月累积AL增长为(0.18±0.20)mm,显著小于OK镜组患儿的(0.30±0.20)mm,两组间相比差异有统计学意义(P<0.01)。AL较长组的AOK组患儿治疗后12个月累积AL增长为(0.09±0.18)mm,显著小于OK镜组患儿的(0.21±0.20)mm,两组间相比差异有统计学意义(P=0.01)(表2)。

2.3 两组患儿AL变化的线性回归分析

OK镜组患儿单因素和多因素线性回归分析中,年龄、基线SE、初始AL缩短均与AL增长相关(β=-0.38,P=0.03;β=0.24,P=0.02;β=-0.46,P<0.01。最终模型:R2=0.52,P<0.01)(表3)。

表3 OK镜组近视儿童各项参数与治疗后12个月AL变化量的线性回归结果

AOK组患儿单因素和多因素线性回归分析中,年龄、初始AL缩短、放松时长均与AL变化呈负相关(β=-0.20,P=0.04;β=-0.59,P<0.01;β=-0.22,P=0.02。最终模型:R2=0.61,P<0.01)(表4)。

表4 AOK组近视儿童各项参数与治疗后12个月AL变化量的线性回归结果

3 讨论

近年来,人们对AOK延缓儿童近视进展的关注日益增高[4,9-10]。本研究旨在比较和评估AOK在近视控制方面的效果。在为期12个月的随访中,AOK组和OK镜组患儿的累积AL增长分别为(0.14±0.20) mm和(0.20±0.20) mm(P<0.05),与OK镜组相比,AOK组患儿AL延缓约30%。这与既往研究结果一致,Kinoshita等[6,10]进行的针对8～12岁儿童的研究表明,与OK镜组相比,AOK组能够更有效地延缓AL增长(0.09 mmvs.0.19 mm)。另外,Tan等[4,11]研究了年龄为6～11岁、SE为-1.00～-4.00 D的儿童,结果显示,在治疗第1年,AOK组患儿AL增长比OK镜组延缓了0.09 mm,而在治疗2年后,AL增长延缓了0.17 mm。Zhao等[12]研究报道,5～14岁儿童经过1年的AOK或OK镜治疗后,AL分别增长0.14 mm和0.29 mm。另一项针对8～12岁儿童的研究[8]表明,在为期1年的治疗后,AOK组可使AL增长延缓17%(AOK组 0.20 mmvs.OK镜组 0.24 mm)。然而,Zhou等[13]的2年研究结果显示,与单用0.1 g·L-1阿托品相比,AOK组在延缓屈光度增长方面效果显著,但在控制AL增长方面,两组趋于一致,分别为(0.50±0.17)mm 和(0.61±0.21)mm。

本研究通过对年龄、AL分层后发现,在年龄较小组(8～<10岁组)及AL较长组(>24.50～27.00 mm)这两个亚组中,AOK组累积1年的AL增长明显小于OK镜组,这与Zhou等[13]研究结果一致。而Xu等[8]将8～12岁近视儿童按照年龄分层,结果显示,8～10岁儿童单用OK镜治疗可达到与AOK同等的AL控制效果。年龄较小患儿OK镜治疗后近视控制疗效显著,这在很多研究中得到证实[1,8,14]。但本研究中,年龄较小患儿AOK治疗效果显著优于OK镜组,提示年幼儿童单一治疗疗效不佳,需要联合治疗来达到较好的近视控制效果。因此,对于年龄较小、AL较长者可以采用联合疗法。

Tan等[11]研究显示,AOK治疗在低度近视(-1.00～-3.00 D)和中度以上近视(>-3.00 D)的亚组中均表现出明显的近视控制作用。Kinoshita等[6]研究显示,低度近视(-1.00～-3.00 D)AOK疗法效果显著,而中高度近视(-3.01～-6.00 D)未观察到此现象。Zhou等[13]对比分析AOK和单用0.1 g·L-1阿托品控制近视疗效,结果显示,在AL较短组(22.00～24.50 mm)中AOK疗法效果显著,在AL较长组(24.51～27.00 mm)中两种方法效果相似。而本研究结果显示,AL较长组AOK疗法可以达到较好的近视控制效果。

尽管许多研究均证实,AOK可有效延缓近视发展,但本研究发现治疗效果存在着明显的个体差异。因此,本研究分析了AOK和OK镜控制近视疗效的影响因素,结果发现,AOK组患儿基线年龄、初始AL缩短、放松时长均影响AL控制效果。基线年龄与两组患儿12个月的AL呈负相关,即基线年龄越大,治疗后的AL变化越小,这与文献研究结果一致[13,15-17],可能是因为随着年龄增长,近视的进展速度逐渐减慢,年龄越大的近视儿童治疗后AL增长量越小。因此,在接受单一OK镜治疗的年幼儿童中,需要评估是否有必要采取联合低浓度阿托品治疗的措施。在已经接受AOK治疗时,需要关注其近视控制的疗效,判断是否需要增加阿托品浓度[16]。而初始AL缩短也表现出类似负相关,即初始AL缩短组治疗后AL增长慢。本研究结果显示,AOK组有21眼(36.8%)初始AL缩短不小于0.05 mm,并且在后续随访中近视控制效果显著。许多的研究均报道过低浓度阿托品和OK镜联合应用治疗后AL缩短的现象,初始AL缩短表征长期预后良好[18-23]。Chen等[18]研究显示,接受0.1 g·L-1阿托品治疗的患儿在治疗后3个月和1年中分别有10.0%和3.6%的AL缩短超过0.05 mm。Cho等[21]研究发现,在接受0.5 g·L-1阿托品治疗后有18例(26眼)患儿出现AL缩短现象,其中有25眼(96.2%)表现出良好的长期疗效,AL平均每年增长0.02 mm。Zhao等[20]观察到33.0%的患儿在配戴OK镜后出现AL缩短现象。Tang等[19]报道配戴OK镜1年AL缩短(0.18±0.06)mm,这与较大的年龄、较小的治疗区有关。关于低浓度阿托品或OK镜治疗后AL缩短的机制尚不清楚,可能与脉络膜厚度增加有关。脉络膜增厚会使视网膜色素上皮细胞向前移动,从而导致IOL Master测量下的AL明显缩短。

同时,本研究发现基线放松时长越长,AOK治疗后的AL增长越慢,放松时长较长即为患儿较难通过+2.00 D的正镜,提示负相对调节力越低的患儿在AOK治疗后往往可以获得较好的近视控制效果。这可能是由于原本放松功能比较好的近视眼患儿,AOK治疗后其放松功能改善有限,因此,近视发展较放松功能差的患儿快[24]。故而,临床上在AOK治疗时若遇到基础放松时长较长的患儿,可以尝试使用不同的方法改善近视患儿的放松功能,以期达到更好的近视控制效果。

阿托品作为高选择性M胆碱受体拮抗剂,使用后可能会出现瞳孔散大、畏光、调节力下降、视近困难等不良反应,研究中联合治疗组的患儿治疗后瞳孔轻度增大,但这并不影响他们的学习和日常活动。本研究仍有一定的局限性,未将影响近视进展的其他因素考虑在内,如父母近视等遗传情况、学习时长、户外活动、瞳孔大小、周边屈光力等,需要进一步研究探索。这些参数对阐明AOK联合治疗用于延缓AL增长的作用机制有一定的意义。

4 结论

AOK控制儿童近视疗效优于单纯使用OK镜,联合治疗在控制基线年龄较小、基线AL较长的儿童的AL增长方面更有效。治疗效果受到患儿年龄、初始AL、放松功能等因素的影响,综合这些因素可以分析AOK治疗后AL变化的情况,有助于早期发现治疗效果不佳的儿童,及时调整方案。