卒中后抑郁认知损害和睡眠障碍认知损害脑网络及ERP研究进展*(综述)

曹凌云 张萍淑 元小冬 袁建新 钱洪春 段丽琴

①华北理工大学心理与精神卫生学院(河北唐山) 063210 E-mail：jude1997@qq.com ②河北省神经生物机能重点实验室

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是最常见的非认知神经精神并发症,主要临床表现为抑郁情绪、食欲或体重显著变化、自我价值低下、睡眠障碍、疲劳、注意力不集中和自杀倾向[1]。约三分之一的脑卒中幸存者存在PSD,且卒中后3个月存在PSD而认知功能正常的患者,其5年内认知功能减退的发生率老年患者为59.8%,中青年患者为51.5%[2-3]。失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠障碍(Sleep disorders,SD)的主要类型,尤其近几年受新型冠状病毒疫情的影响,失眠的发生率增至38.9%～57%,影响患者的精神状态、社会和情感功能[4-8]。有学者指出,睡眠障碍显著增加了轻度认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)的发生风险,尤其是OSA更可以预测阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的发生和发展[9]。为了早期筛查和干预PSD认知损害和SD认知损害的发生,优化临床结局,近年来众多研究者应用神经影像和神经电生理技术探究了PSD认知损害和SD认知损害与脑网络重构的关系和事件相关电位(Event-related potential,ERP)变化特征。本文就PSD认知损害和SD认知损害与脑网络重构的关系和ERP研究进展进行综述,在脑网络和神经电生理水平探寻PSD认知损害和SD认知损害的机制和特征。

1 卒中后抑郁认知损害和睡眠障碍认知损害与脑网络重构的关系

随着神经影像学的发展和脑认知过程的相关研究不断深入,研究者逐渐认识到脑网络是人脑进行高效信息传输、整合,从而实现各种认知功能的基础。认知相关脑网络主要包括默认网络(Default mood network,DMN)、突显网络(Salience network,SN)、执行控制网络(Executive-control network,ECN)和额顶控制网络(Frontoparietal control network,FPCN)等,而且这些脑网络参与认知调控的同时亦参与情感活动的调控[1,10-15]。

1.1 卒中后抑郁认知损害与脑网络重构的关系

近期研究表明,神经系统功能障碍不仅源于局部组织损伤,还源于白质束的局部和远程变化以及广泛分布网络之间的相互作用,因此,卒中会影响整个大脑及其网络特性,故可以被视为网络疾病[16]。近年来研究者从脑网络的视角探讨了PSD及其认知损害的神经机制。Zhang等[17]对颞叶卒中后发生PSD患者进行了脑功能连接分析,证实了前额叶-边缘系统-纹状体神经环路与情绪、情感的调控密切相关,其中杏仁核、DMN和SN之间的过度连接可能与PSD症状有关。Liang等[18]应用静息态功能磁共振成像(Resting state functional magnetic resonance imaging,rs-MRI)研究了36例轻中度急性缺血性卒中后抑郁患者DMN功能连接的改变,结果表明PSD组DMN内存在额叶、颞中回和顶下小叶的广泛超连接结构,这些超连接结构的脑区又是PSD相关的核心脑区,因此推断在PSD的发病机制中,DMN等子网络功能连接异常可能比单纯卒中病灶更重要。认知控制网络(Cognitive control network,CCN)也称之为ECN。Egorova等[10]发现PSD患者CCN内左侧背外侧前额叶和右侧缘上回的功能连接显著降低,且下降程度与抑郁症状严重程度呈正相关,该研究提示CCN可能参与了PSD的发生发展。上述这些研究结果提示,与PSD发生相关的脑网络重构主要集中在DMN、SN和ECN,而这些脑网络均参与了情感和认知功能的调控。具体而言,DMN主要包括内侧前额叶皮层、双侧内侧颞叶、楔前叶/后扣带回、双侧顶叶(包括角回)、海马等,静息状态下与内外环境的监测、情景记忆及持续的认知情感活动有关[11,19]。DMN由两个功能不同的子网络组成：前DMN参与情感处理和自我指涉;后DMN参与回顾记忆和决策[18]。SN包括前扣带和额岛叶皮层、腹侧纹状体、杏仁核、丘脑、下丘脑和特定的脑干核团,参与检测、整合和过滤相关的知觉、自主神经和情绪信息,是参与感受、认知、情绪和社会意识的脑功能网络[12-14]。CCN是一组主要位于额叶和顶叶皮层脑区的特定脑网络,其核心区域为背外侧前额叶皮层,该脑网络在大脑处理各种任务中实施认知控制功能[10]。因此,上述脑网络的重构可能参与了PSD以及PSD认知功能损害的发生发展。

目前越来越多的证据表明,DMN、SN、CCN等脑网络重构与卒中后认知功能损害以及PSD认知功能损害密切相关。Vicentini等[20]的研究证实了亚急性卒中患者认知表现与静息态功能连接有关。该研究发现：与健康对照组相比,卒中组两侧大脑半球DMN(右枕中回和左枕中回)之间及患侧DMN(后扣带回和右枕中回之间)功能连接较弱,且两侧大脑半球间的DMN功能连接、患侧DMN连接均与MoCA评分呈正相关;对侧SN(左侧额中回和左侧岛叶之间,以及左侧岛叶和前扣带回之间)功能连接增强,而对侧SN功能连接的变化与MoCA评分呈负相关。而且经过6个月的随访进一步发现：亚急性期卒中患侧DMN连接的增强以及对侧SN连接的降低与更好的认知功能恢复有关。由此可见,亚急性期卒中患者认知功能损害与DMN、SN功能连接的改变密切相关,并且DMN、SN功能连接的变化有助于预测患者认知功能的恢复。这可能是因为卒中扰乱了半球间的网络连接,干扰了SN和DMN之间的相互作用从而导致了认知损伤,由于脑的可塑性,网络间的高代偿能力可以促进认知功能的恢复。基于脑的功能整合,有学者研究表明,PSD患者的执行功能障碍与静息状态网络内部功能连接的变化、DMN和SN/ECN之间的功能过度连接以及跨半球额叶和顶叶功能连接的减少有关[21]。此外,国内学者姚冠群[22]应用fMRI,基于体素镜像同伦连接(Voxelmirrored homotopic connectivity,VMHC)和度中心性(Degree centrality,DC)方法探究基底节区损伤PSD患者认知障碍的神经生物学机制,发现DMN和额顶网络(Frontoparietal network,FPN)功能模式的异常可能是基底节区损伤PSD患者认知功能下降潜在的神经生物学机制。随着研究的推进,研究者发现认知过程是由多个认知相关特异性脑网络的协同活动来实现的,其中,FPCN处于脑网络间活动调控的中心地位。FPCN主要节点包括背外侧前额叶皮层、后侧顶叶皮层、背侧前扣带回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC),该网络对工作记忆、注意控制、情绪调节、判断和决策行为起到重要的调控作用[15]。而FPCN的主要节点亦正是SN和ECN的关键脑区。在认知过程中,FPCN动态调控DMN和背侧注意网络(Dorsal attention network,DAN)之间的信息交互,在高级认知加工中发挥重要作用[15]。纵观上述PSD认知损害的相关研究过程和研究结果,可以看出卒中后脑网络内部以及脑网络之间的重构促进了PSD认知损害的发生和发展,尤其是脑网络之间的重构在PSD认知损害的机制中可能更重要。

1.2 睡眠障碍认知损害与脑网络重构的关系

关于SD认知损害的机制,近年来,研究者以失眠和OSA为切入点分析了SD认知损害与脑网络重构的关系。Cheng等[23]发现与健康对照组相比,失眠患者表现为SN的功能连接异常,包括SN内背前扣带皮层以及SN与其他脑区域(如背外侧前额叶皮层、额上回、感觉运动区域和脑干)之间的功能连接增加。而这些区域均参与认知功能：其中,背前扣带皮层是SN的关键节点;而背外侧前额叶皮层是CEN的重要节点,参与神经认知功能,包括注意力、工作记忆,尤其在认知控制中起主要作用;额上回也是与认知功能相关的重要脑区。因此该研究推测SN功能连接异常可能与失眠患者的认知功能障碍有关[23]。Dong等[24]应用rs-fMRI技术研究静息状态下失眠症患者大尺度脑网络之间的功能连接,结果表明,失眠症患者在DAN和FPCN之间的功能连接显著增加,但前DMN和后DMN之间的功能连接显著减少;DAN和FPCN之间的功能连接与反映失眠患者警觉性和持续注意力的精神运动警惕任务(Psychomotor Vigilance Task,PVT)显著相关,即功能连接越增加其任务反应时间越长,提示失眠患者DAN-FPCN异常的功能连接与其警觉性和持续注意力损害有关。OSA患者夜间反复发生的呼吸暂停和低通气造成间歇性缺氧及高碳酸血症,是其导致一系列病理损害的根源。Lin等[25]应用rs-MRI,采用独立成分分析(Independent component analysis,ICA)法研究了中度/重度OSA患者和健康对照组之间SN、ECN以及DMN内在功能连接差异,发现与对照组相比,OSA患者在前SN、后SN、双侧ECN和前DMN中表现出较低的功能连接,而在左侧ECN的部分脑区(颞下回、颞上回)中表现出较高的功能连接,这些功能连接的改变与OSA的严重程度相关。该研究指出SN、DMN以及部分ECN的功能连接同时异常,可能进一步提示OSA患者SN、DMN和ECN之间动态转换失衡[25]。而这些认知相关脑网络之间的动态转换失衡将进一步影响脑网络之间的信息交互。因此,该研究提示OSA患者认知功能损害可能与认知相关脑网络的重构密切相关。陈立婷等[26]发现OSA患者脑功能网络的整体属性以及DMN、SN、中央执行网络(Central executive network,CEN)相关脑区的节点中心性存在异常改变,且这些异常改变与OSA严重程度和神经心理状态相关。该研究进一步推断慢性间歇性低氧血症可能是导致OSA患者功能脑网络异常改变的原因,从而引起情感障碍、认知功能下降及白天嗜睡[26]。综上,SD患者存在认知相关脑网络内部以及多脑网络之间功能连接异常,脑网络重构可能是SD认知损害的神经病理基础。

2 卒中后抑郁认知损害和睡眠障碍认知损害事件相关电位变化特征

ERP是与刺激事件有固定锁时(time-locked)关系的大脑反应所形成的一系列脑电波,其毫秒级的时间分辨率为揭示大脑高级神经活动提供了有力且确凿的证据[27-28]。近年来有关PSD认知损害和SD认知损害ERPs变化特征的相关研究主要聚焦在P300、MMN和N200成分。

2.1 卒中后抑郁认知损害事件相关电位变化特征

ERP的敏感性有助于PSD患者早期以及尚无临床症状时提示认知功能损害[29]。目前研究结果表明,P300和失匹配负波(Mismatch negative,MMN)可能是研究PSD认知损害最合适的生物标志物[30-32]。

P300为呈现相关刺激后,峰值在300～500ms,通过额颞部和顶叶电极记录到的ERPs成分,在经典的Oddball范式中反映了认知和注意的过程[33]。具体而言,P300与背景更新和随后的记忆储存有关,提供包括记忆、注意力和心理处理速度在内的认知过程信息[34]。MMN主要由额前区和中央区诱发产生,反映被试者对标准刺激和偏差刺激自动识别过程,提示大脑对新奇刺激信息的自动分类加工功能[35-36]。Wen等[37]通过经典的听觉Oddball范式探究了出血性卒中后抑郁与ERPs之间的关系,结果发现PSD患者抑郁严重程度与MMN和P300潜伏期呈正相关,与MMN和P300的波幅呈负相关,且抑郁严重程度与MoCA评分呈负相关,表明PSD越严重,认知功能越差。孙函林等[35]对PSD组、抑郁症组、正常对照组采用Oddball范式进行事件相关电位MMN和P300检测,发现与抑郁症和对照组比较,PSD组MMN和P300潜伏期延长和波幅下降均最显著。该研究指出,PSD患者大脑对外界偏差刺激信息的自动加工处理能力降低,对靶刺激做出反应时间延长,在完成选择性注意事件过程中知觉水平降低[35]。众所周知,思维迟缓和认知损害为抑郁症的主要表现,PSD在DSM-5精神疾病分类中属于其他躯体疾病所致的抑郁障碍,该研究结果提示,PSD患者思维迟缓和认知损害可能比抑郁症更明显。费鹏鸽等[38]对63例PSD患者及61例脑卒中患者和61例健康对照者进行听觉事件相关电位P300的检测,发现P300潜伏期PSD组长于脑卒中组,而脑卒中组又长于健康对照组;P300波幅PSD组低于脑卒中组,而脑卒中组又低于健康对照组。该研究表明,与单纯脑卒中患者比较,PSD患者同时存在卒中和情感障碍,神经网络及大脑解剖结构和功能发生改变,导致大脑对外界信息的识别、储存和加工等过程的资源利用减少,对刺激信号的辨别力和注意力下降,处理速度变慢[38]。由上述研究结果可以看出,PSD患者认知损害的程度与抑郁程度密切相关,且PSD患者认知损害程度比单纯脑卒中患者、单纯抑郁症患者更明显;PSD患者ERPs的变化主要集中在P300和MMN成分潜伏期延长和波幅的降低,提示PSD患者认知损害主要表现为注意力和记忆力尤其是工作记忆减退,以及执行决策能力下降。

2.2 睡眠障碍认知损事件相关电位变化特征

从脑区的角度溯源,P300整合了大约300毫秒左右出现的额叶以及顶颞枕叶正向成分家族,表征了任务相关目标和线索的检测及辨别[39]。N200是刺激开始后250～400毫秒内出现在额中央的负相电波,反映冲突检测的早期冲突监测过程,与个体精神状态、注意力和注意程度有关[40-41]。有研究显示,在36h完全睡眠剥夺后,与客体工作记忆加工相关的N200潜伏期显著延长,表明正常睡眠时间的减少会导致客体工作记忆能力受损,大脑可利用的注意资源减少,并且这种负面影响可能发生在认知加工的早期阶段[42]。有研究者进一步分析了失眠患者ERPs异常的脑区分布特点。王敏君等[41]研究发现,与健康对照组比较,失眠组的P300平均波幅呈明显下降趋势,尤其是在Pz(顶点)区,P300波幅的改变可能与失眠患者的认知功能存在一定联系。此外,Fang等[43]通过ERP和Go/NoGo实验检测失眠患者的反应抑制功能以评估其执行控制能力。研究发现：在Go任务下失眠者表现为N200和P300潜伏期延长,波幅降低,在NoGo任务下,失眠者表现为N200和P300潜伏期延长,但波幅增加;且无论在何种任务状态下,失眠患者N200和P300异常的脑区都主要集中在前额叶、顶叶和颞叶。该研究结果提示,失眠损害了抑制控制系统,使失眠症患者无法在正常水平上评估和监测不正确的反应并进行抑制,需要分配额外的认知资源才能达到或接近正常水平[43]。由这两项研究可以看出,失眠患者ERPs异常的脑区分布主要位于额叶、顶叶和颞叶。从额顶脑区相关联的脑网络进行分析,额顶中心区正是FPCN的关键脑区,失眠患者在执行认知任务时,由于相关网络间的连接异常,FPCN动态调控功能受到影响,导致自上而下的认知控制功能受损。随着研究的深入,P300对认知信息加工的研究逐渐被其亚型P3a和P3b所取代。P3a与新奇事件的发现及行为定位相关,倾向于额叶的分布,无需检测者注意即可诱发,而P3b代表了工作记忆更新及主动信息处理能力,往往出现在顶叶,与对靶刺激的反应相关[44]。OSA作为SD的常见类型与认知障碍关系密切,一项基于注意网络测验及ERP对OSA患者注意功能特点的研究发现：与健康对照组比较,OSA组P3a的波幅在Fz(额中点区)和Pz位置降低最显著,而P3a和P3b的潜伏期在Pz位置上均明显延长;P3a和P3b波幅与AHI呈负相关,P3b潜伏期与AHI呈正相关[45]。该研究证实了OSA患者的视觉非随意注意及随意注意功能均受损,在突发事件情况下患者的觉察能力下降,视觉信息加工速度减慢[45]。总之,上述研究表明,失眠患者主要表现为认知控制功能障碍,而OSA患者认知功能损害的特征以警觉性注意功能受损为主,ERPs主要表现为N200和P300成分波幅下降和潜伏期延长。

3 小结和展望

综上,目前越来越多的研究表明PSD认知损害和SD认知损害均与认知相关脑网络的重构密切相关,ERPs的变化特征呈现以P300、MMN和N200为主的内源性成分波幅降低和潜伏期延长,提示PSD认损害和SD认知损害的特征主要表现为注意力、工作记忆、执行决策和认知控制能力下降。值得注意的是,在脑卒中患者中PSD和SD往往合并存在,有研究指出,高达70.1%的PSD患者伴有SD,而伴有SD的脑卒中患者PSD的患病率是没有SD脑卒中患者的4倍[46]。PSD合并SD,彼此互相影响,进一步导致脑卒中患者认知受损。然而,目前关于PSD合并SD认知损害与脑网络重构的关系和ERPs变化特征尚未见系统报道。基于脑可塑性,脑卒中患者脑网络重构在卒中不同时期呈现动态变化过程。因此,未来研究需同步应用神经影像和神经电生理技术,从空间和时间维度,在脑网络和神经电生理水平探索脑卒中后不同时期PSD合并SD认知损害与脑网络重构的关系以及早期认知损害特征。在此基础上,结合临床数据构建脑卒中患者情感、睡眠和认知损害的预警模型,提高脑卒中患者整体化管理水平,改善脑卒中患者的生存质量。