钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展

张朝霞　南星梅　李占强　芦殿香

摘要：钾离子（K+）通道是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白，血管平滑肌细胞K+通道通过膜电位在血管张力、细胞兴奋性和细胞增殖等方面发挥重要调控作用。肺动脉平滑肌细胞K+通道功能障碍与低氧性肺动脉高压（HPH）的病理进程密切相关，K+通道有望成为HPH的治疗靶点。对肺动脉平滑肌细胞K+通道的种类以及在HPH中的研究进展、相关干预药物进行综述，旨在为HPH的发病机制研究和药物研发提供新思路。

关键词：肺动脉高压；低氧；钾通道；肌细胞，平滑肌；低氧性肺血管收缩；低氧性肺血管重构；药物干预

中图分类号：R544.16文献标志码：ADOI：10.11958/20221822

Research progress on the role of potassium channels and drug intervention in hypoxic pulmonary hypertension

ZHANG Zhaoxia NAN XingmeiLI ZhanqiangLU Dianxiang

1 Research Center for High Altitude Medicine， Qinghai University， Key Laboratory of High Altitude Medicine， Ministry of Education， Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province，

Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine， Xining 810001， China; 2 Qinghai Health Insitutu of Sciences; 3 Central Laboratory， Clinical Medical College & Affiliated Hospital of Chengdu University

Corresponding Author E-mail： ludianxiang@126.com

Abstract： Potassium ion （K+） channel is a transmembrane protein located on cell membrane. The K+ channels of vascular smooth muscle cells play an important role in regulating vascular tension， cell excitability and proliferation through membrane potential. The dysfunction of K+ channels in pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs） is closely related to the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension （HPH）， and K+ channels are expected to become the therapeutic target of HPH. In this artical， types of K+ channels in PASMCs， the research progress of K+ channels in HPH and drugs that interfere with HPH were reviewed， in order to provide new ideas for the pathogenesis research and drug development of HPH.

Key words： pulmonary arterial hypertension; hypoxia; potassium channels; myocytes， smooth muscle; hypoxic pulmonary vasoconstriction; hypoxic pulmonary vascular remodeling; drug intervention

低氧性肺動脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种由于高原暴露引起肺动脉压力异常升高的临床综合征，致残性和致死性较高，属于肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）国际分类的第3类［1］。HPH主要发生于高原适应不良的移居人群，而世居人群由于高原适应遗传机制等原因则很少发生。流行病学调查显示，全球约有1.4亿人生活在海拔2 500 m以上地区，HPH发病率10%～15%［2］。低氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）是引起早期肺动脉压力升高的主要原因。由于HPH起病隐匿，症状不典型，早期不易发现，很多患者就诊时已发展为难以逆转的低氧性肺血管重构（hypoxic pulmonary vascular remodeling，HPVR）。目前，HPH的治疗主要以氧疗为主，因未能有效改善肺小血管重构而效果并不理想。肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）钾离子（K+）通道的活性和表达水平不仅是血管张力的关键调控因素，而且还调节因PASMCs增殖和凋亡失衡导致的HPVR，以K+通道为靶点防治HPH有望解决临床治疗上的困境［3］。本文就K+通道在PASMCs中的表达及其参与HPV和HPVR的相关信号通路和分子机制进行综述，旨在为HPH发病机制研究及靶向K+通道防治HPH的药物研发提供参考。

1 K+通道概述

K+通道是由跨膜蛋白组成的四折叠对称复合物，由成孔域和调节域两部分组成，在细胞兴奋性、神经递质释放和血管张力调节等方面发挥重要调控功能。血管平滑肌主要分布着5种类型的K+通道：电压依赖型K+通道（voltage-dependent K+ channels，Kv）、钙离子激活型K+通道（Ca2+-activated K+ channels，KCa）、腺苷三磷酸敏感型K+通道（ATP-sensitive K+ channels，KATP）、双孔域型K+通道（tandem two-pore K+ channels，K2p）和内向整流型K+通道（inward rectifier K+ channels，Kir）［4］。其中，参与HPH病理进程的主要是Kv、KCa、KATP和K2p。低氧刺激可引起PASMCs中K+通道活性抑制、K+通道蛋白表达水平下调以及K+通道电流减少等改变［3］。

2 各型K+通道在HPH中的作用

2.1 Kv

Kv是与HPH病理改变关系最密切的一类K+通道，Kv有12个家族成员，42个亚型。在肺小血管中，主要分布着Kv1.x、Kv2.1、Kv3.1、Kv4.x、Kv7.x和Kv9（X是每个成员的数字编号）等亚型。Kv参与血管平滑肌细胞静息膜电位的形成，维持血管结构与功能的稳态平衡，也因此成为肺血管疾病的研究靶点。缺氧早期，PASMCs的Kv活性下降或构象改变，使K+外流减少，引起PASMCs膜电位去极化，进而激活PASMCs膜上的电压依赖性Ca2+通道，促进细胞外Ca2+内流，导致PASMCs内游离Ca2+浓度升高，最终启动肌动蛋白-肌球蛋白收缩系统引起HPV［5］。HPV是机体适应高原缺氧环境的一种生理性调节反应，其目的是将血液转移到氧合更好的肺段而缓解缺氧。长期高原低氧暴露情况下，PASMCs内增多的Ca2+通过激活核因子κB（NF-κB）、细胞周期蛋白D1（cyclinD1）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等信号转导蛋白而促进PASMCs增殖［6-7］。PASMCs过度增殖和（或）凋亡抵抗是导致HPVR的主要原因。细胞体积减小是细胞凋亡早期的标志性改变。低氧抑制PASMCs的K+通道活性，胞内高K+形成的渗透压可防止PASMCs体积减小而抑制凋亡程序的早期启动。另外，PASMCs内的K+还能抑制胱天蛋白酶（caspase）活性，减少线粒体细胞色素C的释放而抑制PASMCs凋亡。Kv1.5是一类对低氧敏感的Kv亚型，与HPH的病理改变有关。研究表明，低氧下调PASMCs的Kv1.5活性，导致K+通道电流减少，在引起肺动脉收缩的同时，通过抑制B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白（Bax）/B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）/caspase-3细胞凋亡信号轴而减少PASMCs凋亡［8-9］。Kv7（Kv7.1～7.5）是另外一类与HPH发生密切相关的K+通道亚型。Mondéjar-Parre?o等［10］研究发现，HPH大鼠PASMCs中Kv7.4表达水平下调可引起肺血管收缩，而上调PASMCs中Kv7.4的活性可增强肺小动脉对血管舒张物质的敏感性而使血管舒张，Kv7可能是HPH治疗的潜在靶点。以上研究提示，PASMCs中Kv活性下调参与了HPH的病理过程，靶向上调Kv活性不但能舒张血管，还能恢复PASMCs增殖和凋亡的平衡而改善HPVR。

目前，有关低氧导致K+通道异常的上游调控机制尚未完全阐明。活性氧（ROS）/低氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIF）/Kv轴被认为在HPH的发生、发展中起重要作用［11］。低氧首先刺激ROS产生，通过激活HIF而抑制Kv的活性，进而触发下游多条信号通路和蛋白表达，最终参与HPV和HPVR的病理改变。He等［8］研究证实，抑制HIF-1α蛋白的表达可上调Kv1.5的活性，进而减轻HPH的病理损害。微小RNA（miRNA）作为基因表达的关键调控因子，在细胞的分化、增殖和凋亡等过程中发挥重要作用。研究显示，低氧导致PASMCs中miRNA-29b、miRNA-1过表达，靶向下调了Kv1.5的活性；而抑制miRNA-29b、miRNA-1的过表达可恢复Kv1.5活性，从而舒张血管并改善血管重构［12-13］。由此可见，ROS、HIF及miRNA在Kv活性调控中发挥重要作用，它们有可能成为HPH药物治疗的潜在靶点。

2.2 KCa

KCa根据电导值的不同可分为大电导（large-conductance K+ channels，BKCa1.1）、中电导（inter-mediate-conductance K+ channels，IKCa3.1）和小电导（small-conductance K+ channels，SKCa2.1～2.3）3种类型。KCa通过调节PASMCs内Ca2+浓度而维持血管张力。慢性缺氧可抑制PASMCs的KCa活性，诱导PASMCs膜电位去极化，促进Ca2+内流而引起血管收缩。Zhang等［9］研究显示，上调PASMCs中BKCa蛋白表达可降低PASMCs内的Ca2+濃度，从而抑制PASMCs增殖。Hayabuchi［14］研究显示，HPH时PASMCs的KCa从大电导优势转变为中电导优势，促进了PASMCs增殖和迁移。Guo等［15］研究发现，低氧提高了大鼠PASMCs的中电导KCa3.1表达水平，通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/p38-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，进而促进PASMCs增殖，最终导致HPVR；而降低PASMCs中KCa3.1的表达水平可抑制PASMCs增殖，从而改善HPVR。Milara等［16］研究显示，抑制HPH大鼠Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）的产生可激活PASMCs的BKCa，通过降低PASMCs内Ca2+浓度，促使血管舒张并延缓HPVR。上述研究显示，KCa通过经典的MAPK和JAK信号通路参与HPH的病理进展。

2.3 KATP

PASMCs的KATP在生理状况下基本关闭，而当ATP/腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）的比值发生改变时代偿性开放。严重缺氧抑制了PASMCs膜KATP开放，扰乱了机体的负反馈调节。不同部位KATP发挥不同的生理调节效应。细胞膜KATP开放可减少Ca2+内流，促进血管舒张；而线粒体KATP开放则产生相反效应。Hu等［17］研究发现，缺氧激活PASMCs线粒体ROS/HIF-1α/miRNA-210/铁硫簇支架同族蛋白（iron-sulfur cluster scaffold homolog，ISCU）信号轴，促使线粒体KATP开放，在促进PASMCs增殖的同时抑制其凋亡，加剧了HPVR的病理改变。由此可见，细胞膜KATP与线粒体KATP在HPH病理改变中发挥双重效应，激活PASMCs膜KATP和（或）抑制线粒体KATP的开放可能是治疗HPH的一个突破口。

2.4 K2P

K2P根据结构及功能分为弱内向整流K+通道（TWIK）、TWIK相关的K+通道（TREK）、TWIK相关的酸敏感K+通道（TASK）、TWIK相关的碱敏感K+通道（TALK）、可被氟醚抑制的双孔K+通道（THIK）和TWIK相关脊髓表达的K+通道（TRESK）这6类。通常情况下，TWIK-2和TASK-1在血管平滑肌中表达水平较高，与HPH的病理改变有关。Pandit等［18］研究显示，肺血管中下调TWIK-2活性可激活Rho激酶，从而介导HPH的发生。TASK-1由KCNK3基因编码并对低氧敏感，TASK-1活性下调与PASMCs的异常增殖有关［19］。Han等［20］研究显示，慢性缺氧可激活抵抗素样分子β（resistin-like molecule β，RELM-β），降低KCNK3表达水平，通过促进PASMCs增殖来引起HPVR的病理改变；而抑制RELM-β的表达可增强KCNK3活性，延缓HPVR的进展。Lambert等［21］研究发现，在低氧刺激下KCNK3基因突变大鼠肺组织中的细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、Akt及非受体酪氨酸激酶C（SRC）过度激活，促使HIF1-α、生存素（survivin）和血管性血友病因子高表达，最终导致HPV和HPVR的发生。Hao等［22］研究显示，缺氧引起PASMCs生长抑制特异性基因5表达下调，通过抑制KCNK3基因活性而促进PASMCs增殖，最终导致HPVR病理改变。上述研究提示，TWIK-2、TASK-1和KCNK3基因参与了HPH的发生、发展，它们有可能成为HPH药物治疗的潜在靶点。

3 HPH的治疗

HPH是一种严重影响高原人群健康的肺血管疾病，基于缺氧在HPH发病机制中的核心作用，让患者从高海拔低氧环境转移到平原地区是行之有效的措施，但此举因受到主客观原因的限制而可行性较低。氧疗虽然在一定程度上能提高HPH患者的运动耐受性，但对疾病的长期益处缺乏具体证据［23］。目前，HPH的药物靶向治疗主要有3种途径：刺激一氧化氮（NO）-环鸟苷单磷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）途径、增加前列环素（prostacyclin，PGI2）对受体的作用途径及拮抗内皮素途径。临床用于治疗PH的药物有以下几类：内皮素受体拮抗剂波生坦、安贝生坦、马西替坦；Ca2+通道阻滞剂硝苯地平、地尔硫、氨氯地平；NO、PGI2类似物依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素钠和司来帕格；血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受体拮抗剂和TXA2合成酶抑制剂特波格雷；鸟苷酸环化酶（soluble guanylylcyclase，sGC）激活剂利奥西呱和5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非、他达那非、伐地那非等［24］。这些药物主要是通过调节血管活性物质之间的平衡使血管舒张。临床研究证实，多途径多靶点联合给药治疗在抑制PH病程进展方面优于单一药物［25-26］。

HPH作为PH中较常见的一种类型，有其自身的病理特点。HPV是HPH前期发生的病理生理基础，人长期暴露在低氧环境中导致持续的HPV损害肺血管，进而引起难以逆转的HPVR，而HPVR可导致右心室肥厚，甚至右心功能衰竭，这是HPH难以治愈并导致患者死亡的主要原因。抑制或逆转HPVR成为治疗HPH的重要策略。舒张血管的药物虽然短期内能降低HPH患者的肺动脉压力而缓解症状，但其改善HPVR的作用不明显。另外，由于血管舒张引起肺通气/血流比例失调，会对肺泡换气产生不利的影响，在控制病情进展和提高患者生存率等方面的效果并不理想，从而导致这些药物的临床应用受限［27］。目前，针对HPH的治疗除了少数药物（如羧基麦芽糖铁）进入临床试验阶段外，大多数药物仍处于临床前研究阶段。因此，有必要结合HPH的发病机制和病理特点研发具有针对性的抗HPH药物，如上调PASMCs的K+通道活性不仅能舒张血管，还能抑制低氧诱导的PASMCs過度增殖，从而改善HPVR。部分研究亦认为，靶向上调肺血管K+通道活性可能是治疗HPH的新策略［28］。

3.1 与K+通道相关的化学药物

随着对抗PH药物作用机制研究的深入，有些药物除了通过已知靶点舒张血管治疗PH外，还能通过调控血管平滑肌细胞K+通道发挥抗HPH的效应。

3.1.1 PGI2类似物和PGI2受体激动剂

临床上通常通过补充该类药物恢复PGI2和TXA2之间的动态平衡，从而达到舒张血管，治疗PH的目的。研究发现，曲前列尼尔和贝前列素钠除了与PGI2受体结合舒张血管外，还能促进HPH大鼠PASMCs中Kv1.2、Kv1.5、Kv2.1和TASK1等K+通道亚型开放，通过抑制PASMCs异常增殖，从而改善HPH大鼠的HPVR和右心室肥厚［29-30］。曲前列尼尔通常用于治疗心功能Ⅱ—Ⅳ级的PH患者，联合波生坦治疗能够有效改善PH危重患者的心功能，提高患者运动能力。

3.1.2 sGC激活剂

利奥西呱是首个在国内上市使用的sGC激活剂，是慢性血栓栓塞性PH和动脉性PH双适应证的靶向药物。研究显示利奥西呱能通过激活PASMCs的Kv7，引起PASMCs膜电位超极化，从而舒张肺血管并降低肺动脉压力，Kv7可能是HPH药物治疗有开发前景的一个靶点［31］。由于Kv7广泛分布于机体多种组织中，开放Kv7的药物可引起肝损伤、全身性低血压及尿潴留等不良反应。雷地加滨和氟吡汀为泛Kv7开放剂，因不良反应较多已撤出市场，而NS15370、PF-05020182、吡啶硫酮锌、ICA-027243、苯胺ML213和NH29等小分子化合物对Kv7亚基选择性更高［32］。这些化合物目前还处于临床前研究阶段，有望成为开放Kv7的候选药物。吸入给药在一定程度上能避免全身不良反应，为药物选择性靶向肺部提供了参考。Rashid等［33］研究显示，过氧化物酶体增殖物受体-γ激动剂西地那非和罗格列酮采用联合吸入给药方式能有效改善HPH大鼠肺血流动力学指标及HPVR。

3.1.3 新型KATP开放剂

埃他卡林是我国具有自主知识产权的新型KATP开放剂，通过活化血管平滑肌细胞KATP而舒张血管，可用于治疗轻、中度原发性高血压。He等［34］研究显示，埃他卡林可激活肺动脉内皮细胞KATP，通过增强Akt/内皮型一氧化氮合酶活性，促进NO合成而舒张血管；埃他卡林还能抑制因缺氧而异常增殖的PASMCs，通过改善HPVR而发挥抗HPH的作用。

临床上用于治疗其他类型PH的一些药物，除了通过已知靶点舒张血管降低肺动脉压力外，还具有开放血管平滑肌K+通道的药理活性，在舒张血管的同时抑制PASMCs的异常增殖而改善肺血管重构。部分药物因对肺血管选择性低而易引起较多不良反应，因此研究对肺血管选择性更高的K+通道开放剂是今后开发抗HPH药物的主要方向。

3.2 与K+通道相关的天然产物

天然产物及其衍生物历来是药物研发的重要来源。天然产物具有生理活性多样、靶向多条信号通路的特性，对多因素所致的难治性疾病具有一定的治疗潜力，部分研究证实其可通过调控血管平滑肌K+通道发挥抗HPH的作用。

3.2.1 生物碱类化合物

生物碱是一类含氮的碱性有机化合物，具有广泛的生物活性，是许多中草药的有效成分。常山多用于治疗各型疟疾，其药理作用与其中喹唑啉酮类生物碱常山酮有关。新近研究表明，常山有效成分之一常山酮能降低高原PH大鼠肺动脉压并减轻HPVR和右心室肥厚［35］。Jain等［36］研究发现，常山酮能激活HPH大鼠PASMCs中的Kv，诱导肺血管舒张；常山酮通过下调磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路活性，抑制PASMCs的过度增殖而改善HPVR。血根碱是分布于博落回、血根草等植物中的一种苯并菲啶类生物碱。Fan等［37］研究显示，血根碱能抑制HPH大鼠survivin和HIF-1α蛋白的表达水平，通过上调PASMCs的Kv活性，在抑制PASMCs增殖的同時促进PASMCs凋亡，最终改善HPH大鼠HPVR。

3.2.2 黄酮类化合物

黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的植物次生代谢产物。多种黄酮类化合物可与血管平滑肌细胞K+通道结合而发挥血管舒张效应，在临床上用于冠心病、高血压等心脑血管疾病的预防及辅助治疗［38］。黄芩苷通过激活血管平滑肌细胞KATP而诱导血管舒张［39］。木犀草素可增强血管平滑肌细胞Kv、Kir活性，从而诱导血管舒张［40］。芹菜素通过抑制HPH大鼠HIF-1α的产生，从而上调Kv1.5的活性，Kv1.5在舒张血管的同时通过促进PASMCs凋亡而改善HPVR［8］。黄酮类化合物通过上调肺血管K+通道活性而改善HPVR的药理特点符合临床上对于HPH的治疗需求，也为研发针对HPH的治疗药物提供了新的思路。然而，天然黄酮类化合物在生物体内的吸收利用度较低，提高天然黄酮类化合物的生物利用度，阐明其抗HPH的作用机制，将是研发针对HPH治疗药物的一项重点工作。

3.2.3 醌类化合物

醌类化合物是一类具有醌式结构的化学成分，是许多天然植物药的有效成分。从植物丹参中分离的醌类化合物丹参酮ⅡA磺酸钠主要用于治疗冠心病、脑梗死及PH。新近研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠可通过上调HPH大鼠PASMCS中Kv1.5、Kv2.1活性，恢复Kv电流，促进低氧诱导的PASMCs凋亡而改善HPVR［41］。

4 总结与展望

HPH是一种严重影响高原居民健康的慢性高原病，PASMCs的K+通道是HPH病理改变进程中的关键调控靶点，可通过维持膜电位调节血管张力，调控细胞增殖和凋亡的再平衡发挥干预HPH的作用。靶向K+通道的新型化学药物和天然产物有望成为针对HPH治疗的药物，尤其是植物来源的天然产物，因其多靶点的生物效应将为防治HPH的新药研发输注动力。虽然K+通道在HPH中作用的研究取得了较大的进展，但K+通道与其上游调控靶点间的关系还不清楚，K+通道引发HPH的机制和信号通路仍有待进一步研究。

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（2022-11-07收稿 2023-03-12修回）

（本文編辑 陆荣展）