单纯膜性肾病与膜性肾病合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症的差异性探讨

高歌　张鑫越　董奕君　程根阳

摘要：目的 探究單纯膜性肾病（MN）患者与MN合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）患者的临床病理特征及短期预后的差异。方法 选取经肾穿刺活检确诊为MN且合并MGUS的患者41例（MN合并MGUS组）及单纯MN患者81例（单纯MN组）。收集2组患者一般资料及实验室指标［包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、估算肾小球滤过率（eGFR）等］；采用间接免疫荧光法测定血清抗M型磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体；采用免疫固定电泳测定MN合并MGUS患者M蛋白分型情况；比较2组患者病理资料差异；随访患者的治疗效果及不良反应发生情况。结果 与单纯MN组比较，MN合并MGUS组Hb、PLT、eGFR、抗PLA2R抗体水平降低，BUN、Scr、CRP、ESR水平升高（P＜0.05）。MN合并MGUS组单克隆免疫球蛋白多为IgG型［41.5%（17/41）］。2组患者病理资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。MN合并MGUS组、单纯MN组分别有35例、74例获得随访，MN合并MGUS组治疗后缓解率低于单纯MN组［62.9%（22/35） vs. 78.4%（58/74），χ?=3.884，P＜0.05］；Kaplan-Meier曲线显示，MN合并MGUS组累积完全缓解率低于单纯MN组（Log-rank χ?=8.943，P＜0.01）。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 与单纯MN患者相比，MN合并MGUS患者基线肾功能更差，治疗后肾脏缓解率更低。

关键词：膜性肾病；单克隆免疫球蛋白血症；肾脏缓解率

中图分类号：R572.2文献标志码：ADOI：10.11958/20221789

The difference between simple membranous nephropathy and simple membranous nephropathy combined with unknown monoclonal immunoglobulinemia

GAO Ge， ZHANG Xinyue， DONG Yijun， CHENG Genyang

Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

Corresponding Author E-mail： zdchengrooter@zzu.edu.cn

Abstract： Objective To explore the difference in clinical pathological characteristics and short-term prognosis between patients with simple membranous nephropathy （MN） and patients with MN complicated with monoclonal gammopathy of undetermined significance （MGUS）. Methods Forty-one patients diagnosed with MN combined with MGUS （the MN combined with MGUS group） and 81 patients with simple MN （the simple MN group） diagnosed by renal biopsy were selected in this study. General data and laboratory indicators were collected in the two groups， including white blood cell count （WBC）， hemoglobin （Hb）， platelet （PLT）， urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and glomerular filtration rate （eGFR）. Indirect immunofluorescence assay was used to detect serum anti-M-type phospholipase A2 receptor （PLA2R） antibody. M protein typing in patients with MN and MGUS was determined by immunofixation electrophoresis. The difference of pathological data was compared between the two groups. The treatment effect and adverse reactions of patients were followed up. Results Compared with the simple MN group， Hb， PLT， eGFR anti-PLA2R antibody were lower in the MN combined with MGUS group， while expression levels of BUN， Scr， CRP and ESR were higher （P＜0.05）. Most monoclonal immunoglobulins in patients with MN complicated with MGUS were IgG type [41.5% （17/41）]. There was no significant difference in pathological data between the two groups （P＞0.05）. Thirty-five patients in the MN combined with MGUS group and 74 patients in the simple MN group were followed up respectively. The remission rate after treatment in the MN combined with MGUS group was lower than that in the simple MN group [62.9% （22/35） vs. 78.4% （58/74）， χ?=3.884， P＜0.05]. The Kaplan-Meier curve showed that the cumulative complete remission rate of the MN combined with MGUS group was lower than that of the simple MN group （Log-rank χ?=8.943， P＜0.01）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. Conclusion Compared with simple MN patients， patients with MN and MGUS have worse baseline renal function and a lower post-treatment renal response rates.

Key words： membranous nephropathy; monoclonal gammopathy; renal remission rate

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是成年人肾病综合征常见的病理类型之一［1］，临床上常表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症或者无症状性蛋白尿，约40%的患者可自行缓解，而约20%的患者发展为严重的肾衰竭，需要肾脏替代治疗［2］。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）是一种较为特殊的疾病状态，常无临床症状，查体亦大致正常，通常由于常规血液学检查提示球蛋白升高，继而行血清蛋白电泳显示单克隆峰而被发现［3］，常被视为多发性骨髓瘤的前期阶段。有研究表明，50岁以上患者MGUS的发病率达5.1%［4］，而MN亦好发于老年患者，在肾损害合并MGUS患者中MN比例（27.1%）高于局灶节段肾小球硬化（18.5%）、小管间质病变（17.1%）等病理类型［5］。目前针对MN合并MGUS患者的研究报道鲜见，MGUS对MN的影响尚未可知，其治疗除常规应用糖皮质激素及免疫抑制剂等药物外，是否需针对克隆性B细胞或浆细胞进行治疗亦无定论。本研究通过回顾性分析单纯MN与MN合并MGUS患者的临床资料，为MN合并MGUS的诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2020年10月于郑州大学第一附属医院肾脏内科行肾穿刺活检并确诊为MN合并MUGS患者41例（MN合并MGUS组），另收集同期经肾穿刺活检诊断为单纯MN的患者81例（单纯MN组）。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）同期接受血清蛋白免疫固定电泳，M蛋白检测为阳性。排除标准：（1）合并IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、乙肝病毒相关性血管炎、系统性红斑狼疮等继发性肾小球损害或高血压、糖尿病、肥胖引起的肾损害。（2）合并恶性血液系统疾病或其他系统肿瘤。（3）肾穿刺病理活检肾小球数＜10个。（4）伴多脏器功能衰竭。MGUS的诊断需同时满足以下条件：（1）血清单克隆免疫球蛋白＜30 g/L。（2）骨髓中浆细胞比例＜10%。（3）无因单克隆免疫球蛋白所导致的脏器损害，即“CRAB”症状，包括高钙血症（hypercalcemia）、肾脏损害（renal insufficiency）、贫血（anemia）、骨骼破坏（bone disease）等［6］。患者均接受积极的支持治疗，治疗原则参照2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南［7］，应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ACEI/ARB）、糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗。本研究获郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准（批准号：2022-KY-0590）。

1.2 临床资料收集

1.2.1 基线资料

（1）一般资料。包括性别、年龄、伴随症状（合并水肿、恶心纳差、高血压）。（2）实验室指标。采集患者空腹静脉血，应用Sysmex XE-5000型全自动血液分析仪检测白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）；德国罗氏Cobas8000全自动生化免疫分析仪测定血清总蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、血尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C反应蛋白（CRP）、补体C3、补体C4；魏氏法测定红细胞沉降率（ESR）；应用慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式估算肾小球滤过率（eGFR）；长春迪瑞CS-400全自动生化分析仪检测点式总蛋白（T/Cr）、24 h尿蛋白（24 hTP），试剂购自DiaSys公司；间接免疫荧光法测定血清抗M型磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体，试剂购自德国欧蒙公司。

1.2.2 M蛋白类型测定

采集患者空腹靜脉血2～3 mL，2 h内分离血清，避免溶血和脂血，通过免疫固定电泳测定。仪器为法国SEBIA公司的HYDRASYS全自动电泳分析仪，试剂盒为HYDRAGEL 2IF，PN4302；4IF，PN4304；9IF，PN4309免疫固定电泳检测试剂盒。电泳程序自动完成点样、电泳、孵化和（或）烘干过程，染色程序自动完成染色、脱色、烘干、冲洗等过程。所有操作严格按照说明书进行。

1.2.3 病理资料收集

查阅病历收集患者的肾组织病理检查结果，主要包括病理分期，肾小球硬化比例，肾间质纤维化，肾间质炎症，肾小管萎缩，病理分期按Ehrenreich-Churg分期标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。MN患者中还包括不典型膜性肾病，即除基底膜增厚外，还有多种免疫球蛋白和补体沉积，多部位的电子致密物沉积、系膜细胞和基质增生等［8］。为方便统计分析，当分期介于两者之间时，以高分期为最终分期。所有肾脏病理结果由2位病理医师独立阅片完成。

1.2.4 治疗结果

从患者经肾活检诊断为MN开始随访至2021年10月。记录患者住院/门诊复查/电话随访的eGFR、ALB、Scr、T/Cr、24 hTP。将患者治疗后情况分为缓解与未缓解，缓解=部分缓解+完全缓解。完全缓解：24 hTP＜0.3 g或T/Cr＜0.3 g/g、ALB及Scr正常（ALB＞30 g/L为正常，Scr＜115 μmol/L为正常）；部分缓解：0.3 g≤24 hTP＜3.5 g或0.3 g/g≤T/Cr＜3.5 g/g，尿蛋白定量较基线水平下降至少50%，且ALB较基线值有所回升或在正常范围内，Scr稳定（Scr上升≤基线的25%）；余均定义为未缓解。此外记录2组患者治疗期间不良反应的发生情况，包括肌酐升高、尿酸升高、肝功能不全、血栓形成等情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，2组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制肾脏缓解曲线，Log-rank法比较2组间肾脏缓解率的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

MN合并MGUS组患者Hb、PLT、eGFR、抗PLA2R抗体水平低于单纯MN组，BUN、Scr、CRP、ESR水平高于单纯MN组（P＜0.05）。2组患者高血压、水肿、恶心纳差比例及WBC、TP、ALB、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、补体C3、补体C4、T/Cr、24 hTP水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 MN合并MGUS组M蛋白分型情况

41例MN合并MGUS患者中IgAλ 5例（12.2%）、IgAκ 4例（9.8%）、IgGλ 8例（19.5%）、IgGκ 9例（22.0%）、IgMλ 4例（9.8%）、IgMκ 1例（2.4%）、λ轻链型2例（4.9%）、κ轻链型3例（7.3%）、免疫固定电泳阴性5例（12.2%）。

2.3 2组患者病理资料比较

2组患者病理分级均无Ⅳ级，病理分期、肾小球硬化比例、肾间质纤维化、肾间质炎症、肾小管萎缩、小动脉病变差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.4 2组患者缓解情况比较

MN合并MGUS组有35例患者获得随访，其中完全缓解8例，部分缓解14例，未缓解13例。单纯MN组有74例获得随访，其中完全缓解26例，部分缓解32例，未緩解16例。MN合并MGUS组治疗后缓解率低于单纯MN组［62.9%（22/35） vs. 78.4%（58/74），χ?=3.884，P＜0.05］。以治疗12个月内出现完全缓解为终点事件绘制Kaplan-Meier曲线，结果显示，MN合并MGUS组患者累积完全缓解率低于单纯MN组（Log-rank χ?=8.943，P＜0.01），见图1。

2.5 2组患者不良反应发生情况比较

治疗12个月内，2组患者肌酐升高、尿酸升高、肝功能不全、血栓形成等不良反应的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

3 讨论

近年来，MN患病率逐年增高［9］，且有年轻化趋势［10］。MN在原发肾小球疾病中占6.0%～28.8%，其典型病理特征为上皮下免疫复合物沉积，导致肾小球基底膜增厚，患者体内检测到的循环自身抗体主要以肾小球足细胞抗原为靶点，导致肾小球基底膜损伤和蛋白尿形成［11］。MN可继发于恶性肿瘤，也可合并恶性肿瘤，临床上MN合并MGUS较为常见［12］。

本研究结果显示，MN合并MGUS患者在临床表现（是否合并高血压、水肿、恶心纳差等）上与单纯MN患者并无差别，故无法通过其临床表现进行简单鉴别。既往研究显示，MGUS患者出现肾脏损害的现象较为普遍［13-14］。在本研究中MN合并MGUS组患者BUN、Scr水平高于单纯MN组，eGFR低于单纯MN组，与既往研究［5］相符，考虑为M蛋白对肾脏潜在的损伤作用所致。此外，机体细胞、体液免疫功能紊乱释放的大量炎性物质与MN的发生发展有关，其中CRP为组织受损及炎症的敏感指标。既往研究表明，CRP参与肾脏疾病过程，其可以诱导细胞活化，参与机体免疫、炎症反应，使得免疫复合物沉积，导致肾小球的损伤，还能直接作用于出球小动脉，导致大量蛋白尿［15］。本研究结果显示，MN合并MGUS组CRP、ESR高于单纯MN组。其中ESR升高可能与血液中异常单克隆蛋白增多、血液的黏稠度增加、红细胞排列呈缗钱状有关联。有研究表明炎症与多发性骨髓瘤存在因果关系［16］。而MGUS常被认为是多发性骨髓瘤的前期阶段。非IgG型MGUS是MGUS危险分层中的3大危险因素之一［17］。在本研究中，MN合并MGUS组患者单克隆免疫球蛋白多为IgG型（占41.5%），与Saleun等［18］研究中68%的病例为IgG型有一定差异，这可能与不同人种之间的差异和样本数量有关。

既往研究表明，完整的M蛋白可通过直接作用损伤肾组织，也可通过补体经典途径或者补体旁路途径形成免疫复合物损伤肾脏［19］。血清游离轻链（sFLC）也可引起肾脏损伤，其机制可能是过量的sFLC与TH蛋白结合后堵塞远端肾小管，sFLC对近端小管的细胞毒性以及激活炎性细胞因子引起小管间质性肾炎［20-21］。在本研究中MN合并MGUS患者与单纯MN患者相比病理表现并无明显差异，这与既往研究不同，考虑与本研究纳入的患者并未出现可以察觉的M蛋白相关损害，M蛋白损害较为早期有关。

2010年IMWG指南首次对MGUS患者提出个体化评估和随访策略，故目前对于MGUS患者主要采取针对风险评估体系谨慎的“观望和等待”策略。本研究中2组患者的治疗方案无明显差异，均参考2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南进行常规应用糖皮质激素及免疫抑制剂等药物。随访12个月后，MN合并MGUS组患者肾脏累积完全缓解率低于单纯MN组，提示M蛋白可能影响MN患者的治疗反应及预后。在基线确诊时，MN合并MGUS患者CRP、ESR水平较高也可能促进患者MGUS进展，从而影响预后［22］。

综上，MN合并MGUS患者相比于单纯MN患者在临床表现及病理表现上无明显差异，但基线肾功能更差，治疗后肾脏缓解率更低，提示MN患者合并MGUS时，即便M蛋白的意义尚未明确，也应该密切随访，关注其肾功能进展情况。但本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，失访人数较多，随访时间较短，未能明确2组患者长期预后是否存在差异以及是否会进一步发展为浆细胞疾病或其他系统肿瘤。未来需要多中心、大样本、长时间的研究来明确M蛋白对肾脏损伤的具体机制。

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（2022-11-14收稿 2023-03-06修回）

（本文編辑 陈丽洁）