舒筋活血胶囊通过JAK2/STAT3通路缓解大鼠膝骨关节炎的机制研究

李宏军　钱亮　邓新超　余庭　吴岩　吴红丽

摘要：目的 探討舒筋活血胶囊调控酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）信号通路对大鼠膝骨关节炎（KOA）的影响及其机制。方法 采用Hulth法制备大鼠KOA模型，将60只大鼠分为假手术组（Sham组）、KOA组、舒筋活血胶囊组（SJHX组）（472.5 mg/kg 舒筋活血胶囊灌胃）、AG490组（5.0 mg/kg的JAK2抑制剂AG490腹腔注射），每组15只。HE染色与番红O-固绿染色观察滑膜组织与软骨组织病理变化，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清白细胞介素（IL）-10、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，免疫荧光法检测M1/M2型巨噬细胞极化，免疫组化染色检测IL-1β、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、基质金属蛋白酶（MMP）-13蛋白表达，Western blot检测JAK2/STAT3通路相关蛋白。结果 与Sham组比较，KOA组大鼠关节面不平整，滑膜组织与软骨组织结构破坏，病理评分增加，血清IL-1β、TNF-α水平明显升高，IL-10水平降低，滑膜组织IL-1β、iNOS、MMP-13、p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达水平及M1、M2型巨噬细胞、M1/M2比值升高（P＜0.05）；与KOA组比较，SJHX组与AG490组大鼠滑膜组织与软骨组织病理损伤减轻，病理评分降低，血清IL-1β、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，滑膜组织IL-1β、iNOS、MMP-13、p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达水平及M1巨噬细胞、M1/M2比值降低（P＜0.05）。结论 舒筋活血胶囊可通过抑制JAK2/STAT3信号通路激活，调节M1/M2巨噬细胞极化，改善KOA大鼠滑膜炎症状。

关键词：骨关节炎，膝；活血舒筋；巨噬细胞；Janus激酶2；STAT3转录因子；舒筋活血胶囊

中图分类号：R684.3文献标志码：ADOI：10.11958/20221924

Mechanism of Shujin Huoxue Capsule in relieving knee osteoarthritis in

rats through JAK2/STAT3 pathway

LI HongjunQIAN LiangDENG Xinchao YU Ting WU Yan WU Hongli

1 Department of Wound Repair and Peripheral Vascular Disease， the First Hospital of Wuhan， Wuhan 430030， China;

2 Department of Orthopedics， the Eighth Hospital of Wuhan

Abstract： Objective To investigate the effect and mechanism of Shujin Huoxue Capsule on knee osteoarthritis （KOA） in rats by regulating tyrosine protein kinase 2 （JAK2）/signal transduction and transcription-activating protein 3 （STAT3） signaling pathway. Methods The Hulth method was used to prepare rat KOA model. Sixty rats were divided into the Sham group， the KOA group， the Shujin Huoxue Capsule （SJHX） group （472.5 mg/kg Shujin Huoxue Capsule gavage） and the AG490 group （5.0 mg/kg JAK2 inhibitor AG490 intraperitoneally） with 15 rats in each group. The pathological changes of synovial tissue and cartilage tissue were observed by HE staining and Safranin O-fast green staining. Serum levels of interleukin-10 （IL-10）， IL-1b and tumor necrosis factor-a （TNF-a） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. M1/M2 macrophage polarization was detected by immunofluorescence assay. The expression levels of IL-1β， inducible nitric oxide synthase （iNOS） and matrix metalloproteinase 13 （MMP-13） were detected by immunohistochemical staining. JAK2/STAT3 pathway related proteins were detected by Western blot assay. Results Compared with the Sham group， the articular surface was uneven in  rats of the KOA group. The synovial tissue and cartilage tissue were destroyed，  pathological scores were increased. Serum levels of IL-1β and TNF-α were obviously increased， and the level of IL-10 was obviously reduced. Expression levels of IL-1β， iNOS， MMP-13， p-JAK2/JAK2 and p-STAT3/STAT3 in synovial tissue， and the proportions of M1， M2 macrophages and M1/M2 were obviously increased （P＜0.05）. Compared with the KOA group， the pathological damage of synovial tissue and cartilage tissue was reduced in the SJHX group and the AG490 group. Pathological scores were reduced. Serum levels of IL-1β and TNF-α were obviously reduced， and the level of IL-10 was obviously increased. Expression levels of IL-1β， iNOS， MMP-13， p-JAK2/JAK2， p-STAT3/STAT3 in synovial tissue， and the proportions of M1， M2 macrophages and M1/M2 were obviously reduced （P＜0.05）. Conclusion Shujin Huoxue Capsule can improve the symptoms of synovitis in KOA rats by inhibiting the activation of JAK2/STAT3 signaling pathway and regulating the polarization of M1/M2 macrophages.

Key words： osteoarthritis， knee; activating blood and relaxing muscle tendon; macrophages; Janus kinase 2; STAT3 transcription factor; Shujin Huoxue Capsule

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是常见的慢性关节炎，主要表现为关节滑膜炎症、软骨丢失、软骨下骨改变等特征［1］。先天免疫在KOA的进展中发挥重要作用，巨噬細胞是免疫系统的重要组成部分，在不同模式刺激下可极化为不同的表型，M1型巨噬细胞促进炎性因子分泌，加重炎症反应，M2型巨噬细胞诱导生长因子，具有抗炎和促进组织修复作用，巨噬细胞极化与KOA的发生发展密切相关［1-2］。研究发现，酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）信号通路参与调控巨噬细胞极化［3］。JAK2/STAT3信号通路还参与软骨破坏的过程，抑制JAK2/STAT3通路的激活可降低炎症反应，改善佐剂性关节炎的软骨损伤［4］。舒筋活血胶囊由红花、狗脊、槲寄生等中药组成，具有舒筋活络，活血散瘀的功效，在临床上用于治疗KOA、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等［5-6］。舒筋活血胶囊对KOA巨噬细胞极化的影响及作用机制尚不清楚，本研究旨在探索舒筋活血胶囊对KOA巨噬细胞极化的影响及可能的作用机制。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物与药物 SD雄性大鼠60只，SPF级，6～7周龄，200～230 g，购自广东至远生物医药科技有限公司，动物生产许可证号：SCXK（粤）2021-0057，适应性饲养1周后开始实验。舒筋活血胶囊（0.35 g，国药准字Z20050630）购自湖南德康制药股份有限公司。

1.1.2 主要试剂与仪器 JAK2抑制剂AG490购自碧云天生物科技有限公司；苏木精-伊红（HE）染色试剂盒、番红O-固绿软骨染色液购自上海源叶生物科技有限公司；兔抗鼠CD68、CD206、F4/80一抗、Alexa Fluor? 488标记与Alexa Fluor? 647标记的羊抗兔IgG二抗购自Abcam公司；大鼠肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-10酶联免疫吸附试验（ELISA）检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司；兔抗鼠IL-1β、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）一抗购自Santa Cruz公司；兔抗鼠基质金属蛋白酶（MMP）-13、p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3、β-actin一抗及HRP标记的羊抗兔IgG二抗购自索莱宝生物科技有限公司。垂直电泳系统购自Bio-rad公司，共聚焦显微镜及正置显微镜购自日本Olympus公司，Varioskan LUX多功能酶标仪购自Thermo Fisher Scientific公司。

1.2 研究方法

1.2.1 实验动物分组及模型制备 按照随机数字表法将大鼠分为假手术组（Sham组）、KOA组、舒筋活血胶囊组（SJHX组）、JAK2抑制剂组（AG490组），每组15只。采用Hulth法［7-8］制备KOA模型，腹腔注射2%戊巴比妥钠麻醉大鼠，选取右膝关节，打开关节腔，切断内侧半月板前角以及前交叉和内侧副韧带，再切除内侧半月板。Sham组打开关节腔后不做处理，再缝合关节囊及皮肤，术后给予大鼠40万U青霉素臀大肌注射3 d，术后自由活动，6周后造模结束。

实验药物剂量根据人与大鼠体表面积换算来确定，造模结束后，SJHX组大鼠给予472.5 mg/（kg·d）舒筋活血胶囊，灌胃给药，每日1次，AG490组使用5.0 mg/kg的JAK2抑制剂AG490腹腔注射，Sham组与KOA组大鼠给予等量的生理盐水，每日1次，连续给药8周。

1.2.2 标本采集 末次给药24 h，摘眼球取血后，3 000×g离心15 min，取血清，-80 ℃保存。每组随机（抽签法）抽取5只大鼠，剥离右侧膝关节滑膜及软骨组织，4%多聚甲醛固定，石蜡包埋。另外10只大鼠取滑膜组织，-80 ℃保存。

1.2.3 滑膜组织与软骨组织病理学观察 将石蜡膜包埋的组织与软骨组织切片，经脱蜡水化后，分别采用HE染色与番红O-固绿染色，观察滑膜组织与软骨组织病理变化，并进行Krenn滑膜炎评分与Mankin评分。

1.2.4 血清IL-10、IL-1β、TNF-α水平检测 根据试剂盒说明书，采用ELISA法检测血清IL-10、IL-1β、TNF-α水平。

1.2.5 滑膜组织免疫荧光染色 取大鼠滑膜组织冰冻切片，使用0.3%PBST透化后分别加入CD68（1∶100）、CD206（1∶500）、F4/80（1∶500）一抗孵育，再加入荧光标记的IgG二抗（1∶1 000），孵育，DAPI复染细胞核，共聚焦显微镜下拍照，计算CD68+（M1）、CD206+（M2）占F4/80+（M0）细胞比例数，并根据各组细胞比例数，计算M1/M2比值。

1.2.6 免疫组化染色检测IL-1β、iNOS以及MMP-13蛋白表达 滑膜组织切片经脱蜡及抗原修复后，分别加入IL-1β、iNOS、MMP-13抗体稀释液（1∶1 000稀释），再加入二抗（1∶1 500稀释）室温孵育1 h，PBS洗涤后DAB显色，苏木素复染，IL-1β、iNOS、MMP-13蛋白阳性表达为棕黄色颗粒，采用Image J软件分析，计算积分光密度，对IL-1β、iNOS、MMP-13蛋白表达定量分析。

1.2.7 Western blot检测蛋白表达 取大鼠滑膜组织，加入液氮研磨后，加入RIPA裂解液离心提取总蛋白。经定量分析后，取30 μg蛋白煮沸变性，进行SDS-PAGE电泳并转膜，封闭后分别加入p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3（均1∶1 000稀释）及β-actin（1∶1 500稀释）一抗，4 ℃孵育过夜，加入二抗（1∶2 000）37 ℃孵育1 h，ECL显色后，以β-actin为内参，采用Imge J软件分析蛋白相对表达。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量数据用x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组大鼠滑膜组织HE染色结果 Sham组大鼠滑膜和软骨组织结构正常，滑膜细胞排列整齐，软骨表面光滑，KOA组大鼠关节表面不平整，滑膜增生肥厚，细胞形态不规则，局部炎性浸润明显，Krenn评分较Sham组增加（P＜0.05）；SJHX组与AG490组大鼠滑膜厚度减少，炎性浸润减轻，Krenn评分较KOA组降低（P＜0.05）；见图1、表1。

2.2 各组大鼠软骨组织番红O-固绿染色结果比较 Sham组可见正常软骨组织被染成红色，结构规则，关节面正常，软骨下骨为绿色；KOA组关节面不平整，见明显的结构破坏和关节间隙狭窄，Mankin评分较Sham组升高（P＜0.05）；SJHX组与AG490组软骨损伤明显改善，Mankin评分较KOA组下降（P＜0.05）；见图2、表1。

2.3 各组大鼠血清IL-10、IL-1β、TNF-α水平比较 与Sham组比较，KOA组大鼠血清IL-1β、TNF-α水平升高，IL-10水平降低（P＜0.05）；与KOA组比较，SJHX组、AG490组血清IL-1β、TNF-α水平降低，IL-10水平升高（P＜0.05），见表2。

2.4 各组大鼠滑膜组织IL-1β、iNOS、MMP-13蛋白表达比较 与Sham组比较，KOA组大鼠滑膜组织中阳性颗粒增多，IL-1β、iNOS、MMP-13表达水平增加；与KOA组比较，SJHX组、AG490组大鼠滑膜组织阳性颗粒减少，IL-1β、iNOS、MMP-13表达水平降低；见图3、表3。

2.5 各组大鼠滑膜组织免疫荧光染色结果 F4/80+为未分化巨噬细胞M0，CD68+、CD206+分别为M1、M2型巨噬细胞。与Sham组比较，KOA组M1、M2型巨噬细胞及M1/M2比值升高（P＜0.05）；与KOA组比较，SJHX组、AG490组的M1型巨噬细胞及M1/M2比值降低（P＜0.05），M2差异无统计学意义（P＞0.05）；见图4、5，表4。

2.6 各组大鼠JAK2/STAT3通路相关蛋白表达比较 KOA组大鼠滑膜组织p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值高于Sham组（P＜0.05）；与KOA组比较，SJHX组、AG490组大鼠滑膜组织p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值降低（P＜0.05）；见图6、表5。

3 讨论

滑膜炎是KOA的病理表现之一，滑膜炎的炎症反应与KOA的严重程度密切相关，高发病率、高致残率是KOA的特点，目前尚缺乏有效的治疗方法［9］。

中医学认为KOA属“痹证”、“骨痹”范畴，以肝肾亏虚、气血不足为本，以风寒湿邪内蕴、瘀血阻络为标，中医采用活血化瘀、清热止痛等药物进行治疗［10-11］。本研究结果显示，使用舒筋活血胶囊治疗后，KOA模型大鼠滑膜与软骨病理损伤减轻，炎症减轻，表明舒筋活血胶囊具有改善KOA的作用。舒筋活血胶囊由红花、槲寄生、狗脊、泽兰叶、鸡血藤等多味中药组成，红花可活血通经，散瘀止痛，狗脊与槲寄生具有补肝肾、除风湿、强筋骨的作用，泽兰叶与鸡血藤具有活血通络、舒筋活血的功效，络石藤与伸筋草具有袪风通络的功效，香附具有疏肝理气、和中止痛的功效，诸药合用具有舒筋活络，活血散瘀之功效。

巨噬细胞是具有高度异质性的免疫细胞，受组织微环境与病理条件的影响，可极化为M1型与M2型，M1/M2失衡在KOA的发生发展中发挥重要作用。M1型巨噬细胞可分泌TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，影响软骨细胞合成、软骨细胞分解代谢，抑制软骨形成，促进关节炎（OA）的发生或进展。M2型巨噬细胞可产生IL-10、转化生长因子（TGF）-β等抗炎因子，参与抗炎反应，有利于组织修复、伤口愈合等，可抑制或延缓OA的进展［12］。因此，促进巨噬细胞M1型向M2型转化是治疗OA的一个新方向。有研究报道，一些中药可通过调节巨噬细胞极化缓解OA［13］。在KOA的发生发展过程中，关节损伤可引发滑膜毛细血管通透性增加，引发关节炎症反应。在KOA大鼠中，外周血或关节液中炎性因子如TNF-α、IL-6等水平增加［14］。关节损伤的炎症反应或老化应激激活滑膜巨噬细胞［15］。M1型巨噬细胞诱导活化后，可表达CD86、INOS等基因，分泌IL-1β、TNF-α等细胞因子，加重炎症反应，IL-1β可诱导MMP-13合成，是OA软骨蜕变的关键因子，M2活化后表达胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和CD206，分泌IL-10等抗炎因子，加速炎症消退，促进血管生成［16］。研究顯示，穿山龙总皂苷可通过调控M1/M2型巨噬细胞极化，抑制炎症反应，改善痛风性关节炎［17］。本研究使用舒筋活血胶囊治疗后，KOA模型大鼠血清IL-1β、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，M1型巨噬细胞及M1/M2比值明显降低，提示舒筋活血胶囊通过降低M1型巨噬细胞比例，改善M1/M2失衡，抑制炎症反应，改善KOA滑膜炎症状。

JAK2/STAT3信号通路在参与炎症反应、氧化应激、细胞生长与凋亡等多种生理过程中发挥重要调控作用［18-19］。OA中TNF-α、IL-1β等炎性因子可激活JAK2/STAT3信号通路，促进OA的发生发展，抑制JAK2/STAT3通路激活，可调节软骨细胞代谢与凋亡［20］。张艳玲等［21］研究表明，温针灸可通过抑制JAK2、STAT3磷酸化及MMP-9蛋白表达，抑制JAK2/STAT3信号通路的激活，降低促炎因子分泌，减轻KOA兔软骨损伤。本研究结果显示，舒筋活血胶囊治疗KOA大鼠后，滑膜组织p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3表达水平明显降低，提示舒筋活血胶囊可抑制JAK2/STAT3信号通路激活。此外，使用JAK2抑制剂AG490可明显改善KOA大鼠滑膜与软骨病理损伤，舒筋活血胶囊与AG490的作用结果类似。以上结果表明，舒筋活血胶囊可抑制JAK2/STAT3信号通路激活，调节M1/M2型巨噬细胞极化，改善KOA大鼠滑膜炎症状。本研究还存在一定不足，未检测滑膜液炎性因子水平，仅检测滑膜组织相关蛋白表达，对于滑膜组织巨噬细胞检测仅使用免疫荧光检测，未进行流式细胞仪分析，故结果可能存在一定偏倚。舒筋活血胶囊对KOA的具体作用机制仍需做更深入的研究。

参考文献

［1］ CURRY Z A，BELING A，BORG-STEIN J. Knee osteoarthritis in midlife women：unique considerations and comprehensive management［J］. Menopause，2022，29（6）：748-755. doi：10.1097/GME.0000000000001966.

［2］ XIE J，HUANG Z，YU X，et al. Clinical implications of macrophage dysfunction in the development of osteoarthritis of the knee［J］. Cytokine Growth Factor Rev，2019，46（1）：36-44. doi：10.1016/j.cytogfr.2019.03.004.

［3］ ZHONG Y，GU L，YE Y，et al. JAK2/STAT3 axis intermediates microglia/macrophage polarization during cerebral ischemia/reperfusion injury［J］. Neuroscience，2022，496（1）：119-128. doi：10.1016/j.neuroscience.2022.05.016.

［4］ 雷黎，姜辉，刘健，等. 五味温通除痹胶囊对佐剂性关节炎大鼠Jak2/Stat3信号通路的调控作用［J］. 中药药理与临床，2019，35（4）：174-178. LEI L，JIANG H，LIU J，et al. Effects of Wuwei Wentong Jiebi Capsule on Jak2/Stat3 signaling pathway in adjuvant arthritis rats ［J］. Pharmacology and Clinics of Chinese Materia Medica，2019，35（4）：174-178. doi：10.13412/j.cnki.zyyl.2019.04.035.

［5］ 靳志海，葛满意，李高强，等. 舒筋活血胶囊联合艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的临床研究［J］. 現代药物与临床，2019，34（2）：481-484. JIN Z H，GE M Y，LI G Q，et al. Clinical study of Shujinhuoxue capsule combined with eroxib in the treatment of knee osteoarthritis ［J］. Drugs & Clinic，2019，34（2）：481-484. doi：10.7501/j.issn.1674-5515.2019.02.046.

［6］ 张亚. 舒筋活血胶囊治疗类风湿性关节炎的药效物质基础及药代动力学研究［D］. 杭州：浙江工业大学，2021. ZHANG Y. Study on pharmacodynamic substance basis and pharmacokinetics of Shujinhuoxue Capsule in the treatment of rheumatoid arthritis ［D］. Hangzhou：Zhejiang University of Technology，2021.

［7］ 危一飞，程桯，肖潇，等. 防己黄芪消肿方调控滑膜巨噬细胞极化治疗膝骨关节炎滑膜炎［J］. 中国实验方剂学杂志，2022，28（13）：112-122. WEI Y F，CHENG W，XIAO X，et al. Fangji Huangqi Xiaozhong Fang regulates the polarization of synovial macrophages in treatment of synovitis of knee osteoarthritis ［J］. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae，2022，28 （13）：112-122. doi：10.13422/j.carol carroll nki syfjx. 20220703.

［8］ 李金鹏，刘涛，何志军，等. 消肿止痛合剂对大鼠膝骨性关节炎软骨中AMPK/mTOR信号通路影响的实验研究［J］. 中国骨质疏松杂志，2020，26（2）：231-235. LI J P，LIU T，HE Z J，et al. Effect of Xiaozhongzhitong Mixture on AMPK/mTOR signaling pathway in cartilage of knee osteoarthritis in rats［J］. Chin J Osteopor，2020，26（2）：231-235. doi：10.3969/j.issn.1006-7108.2020.02.015.

［9］ SIDDIQ M A B，CLEGG D，JANSEN T L，et al. Emerging and new treatment options for knee osteoarthritis［J］. Curr Rheumatol Rev，2022，18（1）：20-32. doi：10.2174/1573397117666211116111738.

［10］ 刘洋，孙权，杨砥，等. 右归丸对骨性关节炎模型大鼠TGF-β1/Smads信号通路的影响［J］. 中国骨质疏松杂志，2021，27（10）：1419-1424. LIU Y，SUN Q，YANG D，et al. Effect of Yougui Pill on TGF-β1/Smads signaling pathway in osteoarthritis model rats［J］. Chin J Osteopor，2021，27（10）：1419-1424. doi：10.3969/j.iSSN. 1006-7108.2021.10.003.

［11］ 谷右天，杨占华，安龙，等. 舒筋活血汤治疗老年膝骨关节炎的效果分析［J］. 吉林中医药，2020，40（9）：1209-1212. GU Y T，YANG Z H，AN L，et al. Relaxing tendons decoction for the treatment of senile knee osteoarthritis analysis［J］. Jilin J Tradit Chin Med，2020，40（9）：1209-1212. doi：10.13463/j.cnki.jlzyy.2020.09.025.

［12］ SUN Y，ZUO Z，KUANG Y. An emerging target in the battle against osteoarthritis：macrophage polarization［J］. Int J Mol Sci，2020，21（22）：8513-8532. doi：10.3390/ijms21228513.

［13］ TIAN Z，ZENG F，ZHAO C，et al. Angelicin alleviates post-trauma osteoarthritis progression by regulating macrophage polarization via STAT3 signaling pathway［J］. Front Pharmacol，2021，12（1）：1-11. doi：10.3389/fphar.2021.669213.

［14］ 杨利斌，杨林，赵恩典，等. miR-106a-5p过表达对ACLT诱导的骨关节炎大鼠软骨退变和细胞外基质降解的修复及血清炎症因子的影响［J］. 中国免疫学杂志，2021，37（13）：1553-1557. YANG L B，YANG L，ZHAO Y H，et al. Effects of miR-106a-5p overexpression on the repair of cartilage degeneration and extracellular matrix degradation and serum inflammatory cytokines in ACLT-induced osteoarthritis rats ［J］. Chin J Immunology，2021，37（13）：1553-1557. doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.13.004.

［15］ FATTORI V，STAURENGO-FERRARI L，ZANINELLI T H，et al. IL-33 enhances macrophage release of IL-1β and promotes pain and inflammation in gouty arthritis［J］. Inflamm Res，2020，69（12）：1271-1282. doi：10.1007/s00011-020-01399-x.

［16］ GRIFFIN T M，SCANZELLO C R. Innate inflammation and synovial macrophages in osteoarthritis pathophysiology［J］. Clin Exp Rheumatol，2019，120（5）：57-63.

［17］ 周琦，孙慧娟，刘树民. 穿山龙总皂苷调控巨噬细胞M1/M2极化治疗痛风性关节炎的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志，2021，27（24）：92-99. ZHOU Q，SUN H J，LIU S M. Effect of total saponins of Pangolin on macrophage M1/M2 polarization in the treatment of gout arthritis［J］. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae，2021，27（24）：92-99. doi：10.13422/j.cnki.syfjx.20212340.

［18］ ZHU J，TANG Y，WU Q，et al. HIF-1α facilitates osteocyte-mediated osteoclastogenesis by activating JAK2/STAT3 pathway in vitro［J］. J Cell Physiol，2019，234（11）：21182-21192. doi：10.1002/jcp.28721.

［19］ TONG J，FANG J，ZHU T，et al. Pentagalloylglucose reduces AGE-induced inflammation by activating Nrf2/HO-1 and inhibiting the JAK2/STAT3 pathway in mesangial cells［J］. J Pharmacol Sci，2021，147（4）：305-314. doi：10.1016/j.jphs.2021.08.006.

［20］ TENGY，NI G，ZHANG W，et al. TRIM59 attenuates IL-1β-driven cartilage matrix degradation in osteoarthritis via direct suppression of NF-κB and JAK2/STAT3 signaling pathway［J］. Biochem Biophys Res Commun，2020，529（1）：28-34. doi：10.1016/j.bbrc.2020.05.130.

［21］ 張艳玲，刘君伟，李春，等. 基于JAK2/STAT3信号通路探讨温针灸改善膝关节骨关节炎兔软骨损伤的机制［J］. 针刺研究，2022，47（12）：1088-1094. ZHANG Y L，LIU J W，LI C，et al. Based on JAK2/STAT3 signal pathway，to explore the mechanism of warming acupuncture and moxibustion to improve cartilage injury in rabbits with knee osteoarthritis［J］. Acupunct Res，2022，47（12）：1088-1094. doi：10.13702/j.1000-0607.20211331.

（2022-11-22收稿 2022-12-20修回）

（本文编辑 李国琪）