老年肌少症患者胃动力和胃肠激素的变化*

蔡学坤, 何少勇, 杨薪, 赵燕珍, 徐仲, 张园△

1广州医科大学附属第三医院老年医学科,广东省产科重大疾病重点实验室、广东省妇产疾病医学研究中心(广东广州 510150); 2广州荔湾区人民医院急诊科外科(广东广州 510370)

肌肉减少症简称肌少症(sarcopenia),是一种进行性、全身性骨骼肌质量和肌肉功能下降、具有严重的临床后果的一种疾病,目前已成为全球的公共卫生挑战之一[1]。肌少症的发病随年龄增长而增加,北京地区超过80岁的老年人中肌少症的患病率是53.2%[2]。据推测,目前全球约有5千万人罹患肌少症,到2050年肌少症的患病人数预计将高达5亿[3]。肌少症一直被认为是老年综合征的组成部分,并与衰老过程密切相关。肌少症不仅会增加跌倒、骨折等严重不良结局,甚至增加患者的死亡风险[4]。卫生经济学研究结果亦表明,合并肌少症的慢性病患者的卫生经济负担明显大于无肌肉减少症组,且住院时间、日常护理费均明显升高[5]。总之,研究肌少症的发病和机制成为人们迫切解决的问题。肌少症的发病机制极其复杂,主要包括慢性炎症、营养不良、激素变化、器官功能障碍、慢性疾病和药物等。近年来,研究者们发现了肌少症的其他发病机制,主要有线粒体功能障碍[6]、胰岛素抵抗[7]和细胞内钙改变[8]。这些机制为人们更好地诊疗肌少症提供了更广泛的思路。随着“肠道-微生物组”的完成,学者们提出“肠道-微生物组-肌肉轴”假说[9]。胃肠环境可以通过改变营养和能量代谢、诱导炎症反应、增加胰岛素敏感性和影响线粒体功能等影响肌肉质量及功能[10]。国外体内、体外的研究均提示,胃肠道环境和肌少症的预后密切相关,但是目前这方面的研究仍处于开始阶段,国内尚未有相关报道。胃肠环境主要包括胃动力和胃肠激素两方面,胃动力因素是胃肠道功能紊乱的重要因素之一。老年人的胃肠动力减低,老年人因伴随着衰弱,缺乏活动等因素,导致胃动力差,尤其是长期卧床的患者。胃肠激素常见的有胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素-1(GLP-1)、肽YY(PYY)和胃饥饿素(Ghrelin),已有研究发现,这些激素与胃肠动力和食欲密切项关,可能是人体衰弱的一个重要早期改变[11-12]。但是胃肠环境与肌少症的关系还不清楚。广州医科大学附属第三医院老年医学科从2022年1月开展了床旁超声检测胃动力,为明确老年胃肠功能提供了新的方法。因此,本研究立足于科室特色,采用回顾性调查方法收集在我院老年科住院并完成了胃肠动力检测的患者,分析并比较他们的胃肠动力和胃肠道激素的变化,为探讨肌少症的发病和诊疗提供的新的思路和治疗靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集了2022年3—8月在广州医科大学附属第三医院老年科年龄>60岁的住院患者230例进行研究。

纳入标准:(1)年龄>60岁,能独立生活;(2)能配合抽血、老年综合评估、问卷、人体成分分析、握力和胃动力检测等。

排除标准:(1)患有严重心脏、肝肾及胃肠道疾病、炎症性肌病、帕金森病、老年性痴呆、恶性肿瘤、血液系统疾病;(2)无法进行正常的沟通和饮食的昏迷或者高热等重症患者;(3)过去6个月内合并有不稳定心绞痛的冠心病、2型糖尿病糖化血红蛋白>7.0%和慢性心功能不全(EF<50%)急性发作患者;(4)过去6个月内曾使用糖皮质激素、抗凝药、质子泵抑制剂、胃动力药物、精神类药物等影响胃动力的药物;(5)不愿意参加本研究或不愿意提供书面知情同意书。

最终共有104例患者符合标准纳入研究。所有入选者均告知本临床试验的目的,征得其同意后签署广州医科大学附属第三医院伦理审查委员会认证的知情同意书(批准文号:医伦会审[2023]第023号)。

1.2 方法

1.2.1 主要指标 (1)肌肉质量:采用人体成分仪(InBody 200),此仪器采用生物电阻抗(BIA)的原理[13]。分析结果包含骨骼肌质量、全身含水量、脂肪、去脂肪体重等。骨骼肌指数(SMI)=骨骼肌质量/身高2(kg/m2)。(2)肌肉力量(HS):肌肉力量采用握力试验,使用手持式测量仪(Tokyo,Japan)测量站位肘关节90°屈曲时患者的握力。测量优势手3次结果的平均值为患者的握力。(3)肌肉功能:采用6 m步速(GS)来评估躯体功能该测试分为两项,分别用平常以及最快速度走完6 m计算步速(m/s),重复测试2次,取时间最短的一次为最终结果。

1.2.2 分组 本研究分组根据AWGS2[14]标准进行分组:(1)SIM:男<7.0 kg/m2,女<5.7 kg/m2;(2)HS:男<28 kg;女<18 kg;(3)肌肉功能:GS<1.0 m/s。肌少症前期组:符合上诉标准的(1)+(2)或(1)+(3);严重肌少症组:符合上诉的(1)+(2)+(3)项标准。

1.2.3 老年医学综合评估(comprehensive geriatric assessment,CGA)和临床资料的收集 CGA是老年医学领域重要的评估技术,主要评估患者的躯体情况、营养状况、共病、多重用药、功能状态、心理情况等。所有患者入院后由老年专科医生完成CGA[15],本研究中采用的量表如下:多种疾病合并症采用查尔森合并症指数(CCI)、老年人认知状态采用简易中文版精神状态检查量表(MMSE)、日常生活能力(IADL)采用Barthel Index(BI)评分、抑郁评分采用中国老年抑郁量表(SDS)、营养状况采用简易营养不良评分(MNA-SF);衰弱状况符合以下几个方面:(1)不明原因体重下降;(2)疲乏;(3)握力下降;(4)行走速度下降;(5)躯体活动降低(体力活动下降)。尿失禁:采用尿失禁问卷表简表评估。小腿围的测量:测量小腿围(腿肚围)时,姿势同上,检测者将带尺在小腿最粗壮处以水平位绕其一周计量、测量单位为厘米(cm),精确到小数点后一位。跌倒风险采用Morse老年人跌倒风险评估量表(MFS);得分越高,表明受试老年人发生跌倒的风险越高。跌倒风险评定标准:<25分为低度风险,25～45分为中度风险,>45分为高度风险。其他临床资料包括年龄、身高、体重和文化程度等由入院后专科护士完成。

1.3 胃排空时间试验[16](gastric emptying time,GET) 所有入选者均禁食水12 h,以半卧位行胃窦部超声探查,通过口服300 mL适宜温度开水(37～40℃),应用改良超声胃窦单切面法测量,具体方法:将B超探头纵向放置于中上腹部即剑突下位置(以肝左叶、肠系膜上静脉以及腹主动脉作为观察胃窦的标志区域),探头标记点指向头部,因胃窦有自主收缩运动,当胃窦舒张呈现最大面积时,冻结该画面进行测量,分别在空腹、胃腔充盈后即刻及第5、10、20、40和60分钟测量各时间点的胃窦部面积,并与其空腹时胃窦面积作比较。如某时刻与空腹时胃窦面积差异无统计学意义,说明在此节点胃内容物已基本排空,求得GET。检查期间受试者需保持上述体位不变,尽量减小因不同活动强度影响胃排空功能而产生的误差。

1.4 实验室检查 留取纳入者的空腹静脉血5 mL,室温静置30 min后,分离上清液,进行检测,所有检测使用专业试剂盒进行检测,操作流程见试剂盒说明书。CCK、GLP-1、PYY和Ghrelin购自美国RayBio Human公司,nesfatin-1试剂盒够自美国Phoenix Pharmaceuticals 公司。

1.5 统计学方法 所有数据使用SPSS 26.0统计软件分析,符合正态分布的连续变量以均值±标准差表示,采用单因素方差分析;不符合正态分布的连续变量采用中位数(四分位数)表示,采用秩和检验。分类数据采用计数(N)和百分比(%)表示,采用2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组的临床资料分析 本研究最后共纳入104例患者,其中男86例,女18例,根据纳入标准将人群分成3组:非肌少症组31例(29.8%)、肌少症前期组26例(25.0%)和肌少症组47例(45.2%)。肌少症组的平均年龄(86.3±4.9)岁,高于其他两组,差异有统计学意义(P<0.05)。3组之间骨骼肌质量、全身含水量、瘦体重、去脂体重、脂肪、小腿围、BI、IADL、MMSE、握力和尿失禁指标比较差异有统计学意义(P<0.05);但3组之间CCI、虚弱和跌倒评分差异无统计学意义(P>0.05)。肌少症组与肌少症前期组相比,在性别、BI、IADL、MMSE和握力相比差异有统计学意义(P<0.05);与非肌少症组相比,在BMI、骨骼肌质量、全身含水量、瘦体重、去脂体重、小腿围和IADL评分差异均有统计学意义(P<0.05),但是与肌少症前期组相比,这些指标差异均未见统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组临床情况分析结果

2.2 不同组的胃窦部面积和GET比较结果 3组空腹时检测的胃窦部面积差异无统计学意义(P>0.05),服用300 mL水后观察胃窦面积的变化,在即刻时胃窦部面积已经明显增大,在第5和10分钟后测量各组胃窦部面积均明显增大,3组间胃窦部面积无明显变化(P>0.05),3组的GET时间均一致;在第20和40 分钟时3组胃窦部面积变化开始有统计学意义(P<0.05)。在20 min时非肌少症组的胃窦部面积已经恢复了空腹时的水平(P>0.05),但其余两组仍未恢复,肌少症组和肌少症前期组的GET时间出现延长;在第40分钟时,肌少症前期组胃窦部面积也恢复到空腹水平,差异无统计学意义(P>0.05),在60 min时肌少症组胃窦部面积才恢复至空腹水平,差异无统计学意义(P>0.05),提示肌少症胃排空时间明显延长,肌少症前期组稍延长,见表2。

表2 各组胃窦部面积的变化

2.3 各组CCK GLP-1,PYY和nesfatin的比较结果 肌少症组CCK浓度明显高于非肌少症组和肌少症前期组,差异有统计学意义(P<0.05)。血浆GLP-1和PYY浓度在3组之间差异也有统计学意义,肌少症组的空腹GLP-1和PYY浓度显著较高,与非肌少症组和肌少症前期组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。3组之间血浆nesfatin-1浓度差异未见统计学意义(P>0.05),3组之间血浆Ghrelin也差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 各组CCK、GLP-1、PYY、Nasfatin-1和Ghrelin的变化

3 讨论

随着我国进入老龄化,人们越来越重视老年人疾病的研究,肌少症必定成为未来老年人的共病和特病。然而,老年肌少症患者肠道激素和胃肠道功力之间的关系国内尚未有报道。本研究发现肌肉减少症与胃排空时间有显著相关性,且胃肠激素有不同的变化。老年肌少症患者组血浆中CCK、GLP-1和PYY高于无肌少症组。本研究结果提示,肌少症患者胃排空时间延长而导致胃动力差和胃肠激素改变是肌少症的的重要危险因素。

以往研究提示,胃动力是影响正常食欲的关键因素之一。较早有研究比较了年老体弱者、非年老体弱者和年轻人的胃排空时间,结果显示年老体弱者的餐后早胃排空时间延长;该研究还提示,胃窦顺应性低导致空腹胃窦容积增加和餐后早期胃排空加速,进而影响了食欲最终导致虚弱[17-19]。有学者观察了在接受胰十二指肠切除术的患者中观察到肌少症和胃排空延迟之间存在显著相关性。国内暂时无肌少症与胃动力这方面的研究,本研究通过改良的超声技术测量胃窦面积和食物排空时间来评价胃动力。结果显示,老年人肌少症液体胃排空时间与其他组存在明显差异。肌少症组在进食后60 min才能完全恢复到进食前的状态,说明这组患者胃排空能力最差,肌少症前期组在进食后40 min后恢复进食前状态,说明这组患者胃排空能力降低,但是仍高于肌少症组,提示了胃排空能力的降低是发生肌少症的一个重要危险因素。

胃肠激素是调节胃肠功能的另一重要因素。胃肠激素刺激胃迷走神经运动回路并影响肠动力和饱腹感,从而引起厌食和进食[20]。胃肠激素可分为两组:具有抑制食欲功能的因子,包括CCK、PYY、GLP-1等;促进食欲功能的因子,如Ghrelin和胃动素nesfatin-1。事实上,衰老对胃肠激素有影响,有学者提出CCK水平随年龄增长而增加,并严重影响老年人的食欲,老年人的食欲均下降可能与CCK的分泌增加有关[21]。CCK在饮食中的蛋白质和脂肪酸的作用下从十二指肠的神经内分泌细胞中释放,主要通过迷走神信号传导,包括降低胃动力、抑制胃泌素分泌、调节胆囊收缩和减少胃酸分泌。因此,CCK是一种抑制食欲功能激素。有足够的证据表明,衰老会改变CCK浓度。在一项针对老年虚弱患者的研究中,观察到与非虚弱老年人相比,虚弱老年人的餐后CCK峰值略高[22]。最近的一项荟萃分析证明了胃肠激素与衰老之间的关联。比较老年健康成人和年轻成人,发现老年人(平均年龄73岁)的瘦素、CCK和PYY浓度更高,而饥饿素和GLP-1的浓度差异无统计学意义[23],他们的研究与本研究结果相类似。

GLP-1由肠道L细胞分泌,主要位于回肠远端和结肠,主要在餐后期间释放。GLP-1最显著的作用是刺激胰岛素和增加组织对葡萄糖的摄取。然而,GLP-1对消化过程也有其他调节作用,包括饱腹感增强、胃肠动力延迟和酸分泌增加。在既往研究中,GLP-1未随年龄最终增加。然而,与健康老年人相比,年老体弱者的GLP-1水平有升高趋势,但趋势不显著。GLP-1也可影响肌肉,最近的一项研究表明,GLP-1R激动剂对肌肉萎缩具有治疗作用[24]。本研究的结果显示,虽然在肌少症前期组的GLP-1水平还低于无肌少症,但是在肌少症组的GLP-1明显高于无肌少症组。PYY由胃肠道L细胞释放,主要在回肠和结肠,受到腔内营养物质的刺激。PYY的释放也受到其他激素的调节,包括CCK和GLP-1。PYY可延迟胃排空、抑制肠动力并抑制胰腺分泌。总之,CCK、GLP-1和PYY升高与食欲下降密切相关,从而影响肌肉合成。在我们的研究中,老年(平均年龄86.9岁)肌肉减少症患者中,CCK、GLP-1和PYY在3组中的血清水平显著较高,提示抑制食欲的胃肠因子,如CCK、GLP-1和PYY,与老年人肌肉减少症有重要关系。相反,促进食欲的因素如Ghrelin和nesfatin-1在本研究中未显示明显变化。Ghrelin直接促进食欲加速胃排空,并参与胃和大脑之间的交流,Ghrelin不仅影响消化,还刺激生长激素的分泌影响代谢加速衰老。Ghrelin主要在空腹时在胃内产生,在外周和中枢均起作用。有研究在动物研究中发现Ghrelin在维持肌肉老化中发挥重要作用。一般认为衰老个体的Ghrelin水平低于年轻人;然而,最近的研究表明,老年人中的Ghrelin水平无显著变化,血清Ghrelin水平的变化与衰老的关系还需要进一步明确。本研究中,老年人在3组之间的血清Ghrelin水平差异无统计学意义,因此,我们只能猜测Ghrelin与老年肌肉减少症的相关性较低。

Nesfatin-1是近年发现的一种新型神经肽,在摄食的调控机制中起重要作用,与肥胖和2型糖尿病有着重要的关系。国内有研究发现2型糖尿病伴肥胖患者nesfatin-1水平显著低于正常人,nesfatin-1可能通过影响摄食行为及摄食相关激素参与了肥胖糖尿病患者的病理生理过程。但是目前关于nesfatin-1参与机体的代谢调但调节机制尚不完善。本研究初步分析了nesfatin-1在不同肌少症组的表达,研究显示血清nesfatin-1在3组之间差异无统计学意义,关于nesfatin-1与肥胖、肌少症的关系还需要更多的研究来证实。

本研究针对目前较热的肌少症和胃动力因素进行了回顾性分析,初步证明了老年肌少症患者胃排空时间明显延长,并证实了老年肌少症血CCK、GLP-1和PYY水平明显升高。但在我们的研究中,Ghrelin和nesfatin-1水平在各组变化差异无统计学意义,需要进一步扩张样本量研究。本研究属于回顾性分析,存在一定的局限性,未来将进一步扩大样本量,持续追踪分析这些因素与肌少症的关系,并为证实老年肌少症的危险因素提供科学依据,为实现我国健康老龄化提供有效的措施。

利益相关声明:所有作者同意将本论文进行公开发表,无任何利益冲突。

作者贡献说明:蔡学坤负责撰写论文,何少勇负责数据的收集和分析,杨薪和赵燕珍负责实验室数据的检测,徐仲负责超声的检测,张园负责论文的设计和修改。