干性年龄相关性黄斑变性药物治疗研究进展

周 杰,陈倩茵,张静琳

0 引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是一种黄斑视网膜的退行性疾病,好发于50岁以上的老年人群,是导致全球范围内不可逆性视力丧失的主要原因之一[1-3]。我国现有ARMD患者已经超过4000万,70岁以上老年人群中患病率约20.2%[4-5]。随着人口老龄化加剧,ARMD的患病率呈现逐年增加的趋势。近30a来,我国因ARMD导致的失明和视力丧失以及ARMD患者的伤残调整寿命年几乎翻了1倍,给患者和社会造成了沉重的负担[6]。

ARMD有多种分类方法。按照自然发展,ARMD可以分为早期和晚期,早期ARMD的特点是后极部出现玻璃膜疣和色素改变;随着疾病进展,部分患者发展成地图样萎缩(geographic atrophy,GA)或脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)则称为晚期[1]。根据疾病特点,ARMD又可分为干性(非渗出型)和湿性(渗出型),干性ARMD(dry age-related macular degeneration,dARMD)以视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能障碍、感光细胞丧失和视网膜变性为特征,患者视力缓慢减退;湿性ARMD(wetage-related macular degeneration,wARMD)后极部出现脉络膜新生血管伴视网膜内或视网膜下渗漏、出血和RPE脱离,患者视力明显下降,往往预后不佳。所有ARMD早期均表现为dARMD,约10%～15%的患者继续发展为wARMD[7]。ARMD的发病机制复杂,由遗传、衰老、环境、生活方式等多种因素共同驱动。随着对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在wARMD发病机制中的作用的认识以及抗VEGF药物的引入,极大地改变了wARMD的预后。然而,dARMD仍缺乏有效的治疗方式。dARMD患者基数大,如能及时干预治疗,避免往晚期进展,对于患者及社会均有重要意义。近年来也在广泛开展治疗dARMD的研究,目前dARMD的治疗方向主要包括药物治疗、激光治疗、手术治疗、干细胞和基因疗法[8]。其中,药物治疗作为研究的热点之一,部分药物已被证实可以减缓疾病进展。本文旨在综述目前dARMD的药物治疗机制及最新进展。

1 治疗dARMD的药物及机制

1.1抗氧化药物及营养补充剂各种来源的氧化损伤如老化、吸烟、紫外线照射、脂质积累等均会导致RPE功能障碍,引起活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)积累,造成光感受器细胞、线粒体、溶酶体等结构损伤,而线粒体是产生ROS的主要结构,线粒体损伤可加剧ROS产生,造成恶性循环[9]。这种氧化应激反应可引起细胞自噬功能下降、炎症及基因突变,促使ARMD的发生与进展[10]。抗氧化药物通过抑制ROS的产生和积累减轻细胞和组织损伤,是一种潜在的ARMD治疗干预措施。

关于抗氧化营养剂预防ARMD的研究已经开展多年,经典的大型研究主要是美国国家眼科研究所(National Eye Institute,NEI)开展的年龄相关性眼病研究小组(Age-Related Eye Disease Study,AREDS)系列试验。早期的AREDS研究对11个中心、不同膳食的轻中度ARMD患者3640例平均随访6.3a,证实AREDS配方(维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、铜、锌)能降低中度ARMD患者进展为晚期的风险[11]。由于β-胡萝卜素能增加罹患肺癌的风险,AREDS2研究对4203例高危ARMD患者(双眼大玻璃膜疣或一眼为晚期ARMD另一眼为大玻璃膜疣的患者)随访5a,发现使用叶黄素和玉米黄质代替β-胡萝卜素不会降低疗效,甚至能更好地延缓ARMD进展[12-13]。在之后的10a NEI又对3882例中度ARMD患者进行了远期随访,证实叶黄素和玉米黄质可减缓ARMD进展[14]。然而,AREDS系列研究耗时近20a,期间人们眼健康意识明显提高、抗VEGF药物等具有卓越成效的多种治疗手段发展迅速,很难表明这些营养剂的确切作用。此外,近年来还有多种食物来源的抗氧化剂表现出良好的效果,有证据表明来源于植物根茎的姜黄素可通过调节p44/42(ERK)和下游分子Bax和Bcl-2发挥抗氧化作用[15],来源于褐藻类的岩藻多糖可下调缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)/VEGF和PI3K/Akt信号传导[16]。虽然体外研究表明姜黄素和岩藻多糖可调节氧化应激和细胞凋亡,但需进一步研究评估其对早期ARMD的治疗效果。尽管如此,膳食补充剂成本低、效益高,患者依从性好,值得更多研究证实其对于早期ARMD的有效性。

另有部分抗氧化药物表现出较为肯定的效果。Mettu等[17]对wARMD患者皮下注射线粒体保护剂Elamipretide,结果显示最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)显著改善,目前正在进行2b期临床试验进一步评估其疗效。此外,纳米氧化铈在动物实验中已被证实可减少光照引起的脂褐质沉积,对于未来dARMD抗氧化治疗有很大潜力[18]。dARMD的进展有多种病理机制参与,可能需要多个治疗靶点。现已明确线粒体功能障碍在氧化应激中的作用,并且可促进ROS产生,针对线粒体的抗氧化靶向治疗或有益于早期ARMD的治疗。

1.2新型生物制剂目前的生物制剂主要为针对补体系统的靶向药物。补体系统失调是ARMD发病的重要驱动因素。补体系统是一个由30多种蛋白质组成的蛋白质级联系统,这些蛋白质广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面。补体的主要作用是识别和调节病原体、清除死亡细胞和碎片[19]。补体系统的蛋白质可通过由3种激活途径即经典途径、凝集素途径和旁路途径中的任何一种途径触发蛋白水解级联反应,迅速转化为活性形式,通过形成C3、C5转化酶而启动一系列级联反应,最终生成攻膜复合体(membrane attack complex,MAC)溶解靶细胞,介导炎症的发展(图1)。补体系统的过度激活可引起视网膜和脉络膜的一系列改变,如Bruch膜增厚和功能障碍、促进玻璃膜疣形成、诱发视网膜炎症及脉络膜新生血管等,从而加速ARMD进程[20]。

图1 用于治疗dARMD的补体类生物制剂的作用机制 改编自Pouw RB, Ricklin D. Tipping the balance: intricate roles of the complement system in disease and therapy. Semin Immunopathol 2021;43(6):757-771

得益于对补体系统认识的不断深入,近年来,针对补体治疗dARMD的药物开发也得到了蓬勃发展。补体药物的发展是一个前赴后继不断更新的过程,Lampalizumab和Eculizumab分别为针对旁路途经的补体因子D和共同通路的C5抑制剂。遗憾的是,这两种药物均未能通过Ⅲ期临床试验,因与安慰剂组对照并不能降低dARMD的发展速度[21-22]。作为另一种新型C5抑制剂,avacincaptad pegol(Zimura)眼内注射与假性注射组相比,2mg组和4mg组12mo的平均GA增长率分别降低27.4%和27.8%,并在18mo后保持GA发展持续减慢,总体耐受性良好,目前正在进行关键的3期GATHER2试验评估Zimura的有效性和安全性[23-24]。此外,C3类药物的研究也在积极开展。Pegcetacoplan是一种聚乙二醇化C3移植环肽,可特异性地与C3和C3b结合。Filly Ⅱ期试验中,与假注射组相比,6mo后每月和隔月接受Pegcetacoplan治疗的患者GA增长率分别降低45%和33%[25]。此外,OCT检查结果也提示Pegcetacoplan注射可以减缓RPE萎缩和椭圆体带缺失,表明Pegcetacoplan可延缓GA的发生与发展[26-27]。第Ⅲ期DERBY和OAKS联合研究进一步确定了Pegcetacoplan的疗效和安全性,这两项试验纳入dARMD患者1258例,主要终点是12mo时眼底自发荧光法测量的GA总面积的变化,其中,OAKS研究达到了主要终点,与假性注射组相比,每月注射组与隔月注射组GA增长分别减少22%和16%,而DERBY研究未达到主要终点,两项研究结果不一致可能是由于患者间存在某种差异,目前正在对数据进行校正,重新调查后的数据还有待公示[28]。尽管如此,由于Filly和DERBY研究的良好结果,Pegcetacoplan(Syfovre)已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗由ARMD引起的GA。自此,Syfovre成为全球首款用于治疗dARMD的药物,也标志着补体药物治疗从罕见病迈向了常见病。

1.3血管扩张剂局部血流动力学异常也可能在dARMD的发病与进展中起重要作用。赵芹等[29]发现早期ARMD患者黄斑区浅层、深层视网膜及脉络膜毛细血管层血流密度较正常人均降低。另一项研究发现,中度ARMD(玻璃膜疣≥125μm或63μm≤玻璃膜疣<125μm合并色素异常)患者中心凹下脉络膜总面积和管腔面积、脉络膜毛细血管血流密度均明显低于正常组[30]。这提示早中期ARMD患者脉络膜视网膜血管受损,血管参数可能成为评估ARMD预后的标志指标。脉络膜厚度变薄、血流密度减小等造成的灌注不足会直接影响RPE功能,已被证明脉络膜血管尤其是脉络膜毛细血管的损害与玻璃膜疣、GA和黄斑区CNV的形成有关[31]。

血管扩张剂是一类舒张血管平滑肌使血管扩张的药物,可能通过改善脉络膜视网膜血流延缓ARMD进展。一项前瞻性、随机、多中心研究纳入接受3wk前列地尔60mg静脉滴注治疗的dARMD患者16例与安慰剂(乳糖)静脉滴注的dARMD患者17例,治疗结束后3mo,前列地尔组BCVA提高0.89±0.537行,而安慰剂组BCVA下降0.05±0.578行,提示前列地尔能提高dARMD患者视力[32],但并未发现对比敏感度、色觉、dARMD进展(玻璃膜疣数量与面积、视网膜色素上皮脱离、CNV)的差异。5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)西地那非能够通过增加一氧化氮水平扩张血管。研究发现,口服西地那非的dARMD患者疾病进展缓慢,视力在2a内保持稳定且OCT检查显示椭圆体带更清晰,但研究者认为dARMD患者增厚的Bruch膜可能会限制脉络膜血流信号的观察,西地那非的改善作用并非血管扩张所致,而是西地那非的另一个效应即抑制光感受器中6型磷酸二酯酶抑制剂(PDE6)降低Warburg糖酵解带来的结果[33]。值得注意的是,脉络膜血管系统过度充血会导致肥厚型脉络膜疾病的发生,如某些患者可能出现RPE渗漏和视网膜下积液,导致中心性浆液性脉络膜视网膜病变[34]。

1.4非甾体抗炎药与免疫抑制剂免疫过程包括炎症相关分子的产生、巨噬细胞的募集、补体的激活、小胶质细胞的激活和积聚等,慢性炎症是ARMD发生和发展的驱动力之一[35]。非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶-2(COX-2)减少前列腺素合成发挥抗炎作用,这种抗炎机制可能会减缓ARMD进展。一项针对88481名美国加州教师的研究发现,平均随访6.3a,小剂量阿司匹林使用者患ARMD的风险降低了20%,COX-2抑制剂使用者患ARMD的风险降低了55%,表明具有COX-2抑制特性的药物或用于心血管疾病预防剂量的阿司匹林可能对ARMD具有抑制作用[36]。另一项研究对51371例加州凯撒健康计划45～69岁男性受试者平均随访约7.4a,发现长期使用NSAIDs的男性受试者发生wARMD风险较低,提示NSAIDs对于延缓dARMD进展具有保护作用,但具体的作用机制有待进一步研究[37]。近期一项Meta分析纳入随访>10a、阿司匹林使用时间>10a的队列研究进行分析,发现阿司匹林的使用与延缓ARMD显著相关[38]。

免疫抑制剂能抑制与免疫反应有关的细胞增殖和功能,降低免疫反应。Niu等[39]对ARMD大鼠模型腹腔注射免疫抑制剂雷帕霉素,证实雷帕霉素可通过抑制氧化应激和炎症反应减轻视网膜损伤,降低对RPE细胞和光感受器的毒性,并抑制Müller细胞增殖。此外,Sandhu等[40]对227894例dARMD患者进行回顾性队列研究,发现吗替麦考酚酯对于70岁以上的患者dARMD进展为wARMD具有一定的保护作用,分析最可能的机制是通过白细胞和小胶质细胞下调IL-1β,理论上可减少新生血管生成。上述研究表明,某些全身性NSAIDs与免疫抑制剂可能有效预防ARMD的早期进展。然而,此类药物往往伴有较多不良反应,应用于无全身系统性疾病者的收益和风险尚且不得而知。

1.5神经保护药物神经元和支持细胞包括RPE、微血管内皮细胞和神经胶质细胞的丢失是视网膜变性的共同终点。因此,直接或间接保护视网膜神经元可防止或减轻视网膜变性的发展。目前已发现多种复杂的神经保护途径,包括抑制神经退行性细胞凋亡、坏死和铁死亡[41]。眼科中正在研究的神经保护药物根据其作用机制可分为神经营养因子、降眼压药物、抗凋亡药物[42]。神经营养因子如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)与脑源性神经营养因子(BDNF)在小鼠模型中表现出促进神经节细胞存活和RPE细胞迁移的功能[43],但目前主要应用于糖尿病视网膜病变与青光眼[44]。表皮生长因子(EGF)可结合RPE细胞表面的EGF受体激活酪氨酸激酶(TrK)受体,刺激RPE细胞生长和迁移。研究发现,玻璃体腔注射EGF可提高GA患者BCVA,但是可能与未遮蔽患者与检查者等原因有关,需要进一步研究证实其有效性[45]。另一项多中心双盲随机对照试验表明与假手术组相比,眼内植入NT-501植入物(可持续释放睫状神经生长因子)可改善GA患者BCVA和增加视网膜厚度,且这种效果与剂量相关[46]。此外,部分降眼压药物还具有神经保护作用。溴莫尼定是一种α2肾上腺素能激动剂,可通过减少细胞内cAMP生成而发挥神经保护活性[47]。一项随机、多中心、双盲、为期24mo的研究发现,治疗3mo后溴莫尼定可减少GA病变面积的增长[48]。然而,由于未达到主要治疗终点,后续研究[49]已被终止。神经保护药物治疗dARMD的效果有待更多研究证实。

1.6中药治疗中医治疗既往由于缺乏严格的科学证据限制了其发展,现代中医与现代科学技术融合,加强了对药物作用机制及生物活性成分的理解,正在逐渐走向国际。Cao等[50]使用10种中医治疗ARMD频率最高的中药材,包括茯苓皮、丹参、白术、当归、枸杞子、红景天、川芎、甘草、女贞子、地黄制成“抗ARMD汤”并对其成分进行分析,发现4种潜在活性成分(槲皮素、木犀草素、柚皮苷和淫羊藿素)与核心蛋白IL-6、肿瘤坏死因子、VEGFA和MAPK3具有良好的亲和力。槲皮素、木犀草素和柚皮苷对人RPE氧化应激和炎症具有良好的抑制作用。此外,我国邓裕华博士团队第一次提出眼内存在微生物群落,并通过进一步研究发现ARMD的发病机制与眼内微生物密切相关[51],推动了基于抗菌作用机制的ARMD药物中药复方颗粒QA108的Ⅱ期试验,这是中国科学和医学自主创新走向国际舞台的标志性尝试。

2 小结

目前我国ARMD患者基数大,由于早期无明显症状往往未重视并及时干预,当进展至晚期形成GA甚至发展为wARMD时,严重影响患者视力且预后较差。因此,应加大对早期ARMD患者的诊治与随访,尽量延缓疾病进展。然而,dARMD发病机制复杂,药物研发难度大、周期长,许多药物如ACU4429为代表的视觉周期调节剂、抗β淀粉样蛋白类药物等研究均以失败告终。尽管如此,由于dARMD带来的巨大且日益严重的疾病负担,医疗资源不平衡的矛盾日渐突出,药物的研发也在快速发展。抗氧化药物及膳食制剂、补体类生物制剂是近年研究的热点,部分药物已获得批准,正在等待时间的考验。此外,我国自主研发的药物完成临床研究后也有望进入国际市场。随着对年龄相关性眼病的重视和对眼科资源需求的扩大,国家鼓励药物创新及药物改革等政策均会继续推动眼科创新药物的研发和审评审批。相信在不远的将来,dARMD的药物治疗将会逐渐走向成熟。