二甲双胍与屈螺酮炔雌醇治疗多囊卵巢综合征的研究进展

2023-11-08闫婉郝阳

临床合理用药杂志 2023年24期

闫婉,郝阳

作者单位： 550003 贵阳市妇幼保健院

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种内分泌代谢性疾病,以卵巢多囊改变为主要临床特征。近年来,受多种因素的影响,PCOS患病率呈逐年增长趋势,严重影响女性患者的日常生活与生殖健康。如何提高PCOS治疗效果、恢复女性生殖功能已成为临床关注的重点。研究表明,屈螺酮炔雌醇片治疗PCOS具有较高的治疗效果,可提高妊娠成功率[1]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物,将其用于治疗PCOS同样具有较高的临床疗效[2]。多项研究表明,屈螺酮炔雌醇片联合二甲双胍治疗PCOS可提高疾病治疗效果,改善预后,提高妊娠成功率[3-4]。本文对二甲双胍、屈螺酮炔雌醇及其联合治疗PCOS的应用研究进展进行综述,以期为临床治疗提供参考。

1 二甲双胍在PCOS治疗中的应用进展

PCOS的发生与胰岛素抵抗相关的代谢异常有关。胰岛素抵抗相关的代谢异常可导致体内糖脂代谢紊乱,促进PCOS的发生与发展。二甲双胍属于降糖药物,在PCOS患者治疗中应用二甲双胍可对排卵功能、性激素、妊娠成功率产生影响。

1.1 二甲双胍对PCOS患者排卵功能的影响 PCOS与卵子质量无相关性,PCOS患者多伴有月经稀发、排卵功能障碍等症状,这是因为黄体生成素(LH)异常与高雄激素血症共同作用导致的内分泌障碍,致使卵巢存在增厚的白膜,导致排卵障碍。因此,需通过改善机体性激素水平治疗PCOS。二甲双胍可通过抑制葡萄糖合成、提高胰岛素敏感性,改善性激素水平,促进排卵,提高卵子质量。

徐怡等[5]对PCOS患者采用二甲双胍进行治疗,发现单独采用炔雌醇环丙孕酮治疗患者的总有效率低于二甲双胍治疗者,表明二甲双胍能够通过改善性激素水平促进排卵功能恢复,提高妊娠成功率。郭丽娜等[6]研究表明,二甲双胍与其他药物联合治疗肥胖型PCOS能够促进患者排卵,提高卵泡成熟度,改善患者的卵巢功能。梁新新等[7]研究发现,在PCOS患者治疗中应用二甲双胍能够明显降低空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平、体质量、体质指数(BMI),减小子宫内膜厚度,进而增多卵泡成熟数目,提高患者妊娠成功率,提示二甲双胍可有效促进患者排卵,提高成熟卵泡数目,并进一步提高妊娠成功率,满足患者的生育需求。

综上,二甲双胍可用于PCOS患者的治疗,有助于改善机体卵巢功能,未来可能成为临床应用前景广阔的治疗方案。

1.2 二甲双胍对PCOS患者性激素的影响 POCS的确切发病机制目前尚不清楚,可能是遗传与环境因素共同作用的结果。POCS患者体内激素水平会发生明显改变,而激素改变则会进一步影响卵巢功能。高雄激素水平是导致PCOS发生的主要原因之一,如人体雄激素水平较高,则可导致卵巢无法产出优质卵泡,导致月经不调,也会影响正常妊娠。部分存在胰岛素抵抗的患者,因胰岛素抵抗而导致体内游离的雄激素水平较高,导致卵泡成熟与排出障碍,造成不孕[8]。因此,在PCOS治疗中,需通过调节患者性激素水平促进排卵,最终达到治疗的目的。二甲双胍能够在一定程度上改善患者周围组织对胰岛素的敏感性,并减小胰岛素对卵巢的刺激,降低雄激素生成,对由于雄激素过多导致的PCOS具有较好的治疗效果。此外,二甲双胍还可改善PCOS患者内分泌与代谢障碍,增加子宫内膜组织对葡萄糖的利用度,改善子宫内膜接受胚胎的能力,提高子宫动脉血流速度与内膜血管形成,诱导排卵,并降低雄激素水平。

睾酮(T)水平是临床诊断女性PCOS的参考指标之一,部分PCOS患者体内T水平升高。卵泡刺激素(FSH)属于促排卵激素,是垂体分泌的一种调节卵泡发育、排卵、性激素分泌和月经周期的重要促性腺激素,其释放受下丘脑促性腺激素释放激素的调控,自身也呈脉冲式分泌,受卵巢分泌的性激素反馈调节,对卵泡颗粒细胞刺激卵泡生长、发育、成熟具有重要作用,其在高水平状态下会导致卵泡不能顺利发育成熟,影响排卵功能,导致妊娠失败。LH通常不会对卵泡质量造成不良影响,其是由腺垂体分泌的一种糖蛋白,可促进卵巢间质细胞排卵,生成黄体,并分泌雌孕激素,调节月经周期。正常情况下,FSH可在卵泡成熟期间达到最高峰,但在卵泡成熟过程中如FSH水平较低,则可导致大脑无法接收FSH的刺激,不能正常排卵,导致不孕,若FSH生成过高也会影响卵泡发育。马海英等[9]研究显示,对患者采取二甲双胍治疗可明显改善PCOS患者的T、LH、FSH等水平,与炔雌醇环丙孕酮片联合治疗可通过改善血清性激素水平促进排卵,提高治疗有效性。游育东等[10]研究分析了PCOS患者采取利拉鲁肽联合二甲双胍治疗的效果,结果显示,联合治疗可改善患者LH、T等性激素水平,优化各项临床指标,进而达到预期治疗目标。朱宝贤[11]研究表明,二甲双胍可改善PCOS患者血清LH、FSH等激素水平,还可改善糖脂代谢,对促进疾病康复有重要作用。

综上,二甲双胍治疗PCOS可通过调节患者的性激素水平而达到治疗目的。

1.3 二甲双胍对PCOS患者妊娠成功率的影响二甲双胍可促进排卵,有助于提高妊娠成功率,还可改善卵巢血供,延长排卵周期,减少非胎儿异常导致的流产率。刘晓旭[12]研究表明,二甲双胍可抑制肝糖异生,提高外周组织对胰岛素的敏感性,进而改善体内脂质水平,恢复正常的月经周期,并提高排卵率及妊娠成功率,因此将其用于治疗PCOS可明显改善患者妊娠结局。更有研究表明,二甲双胍作为胰岛素增敏剂,用于PCOS治疗中能够明显改善患者胰岛素抵抗程度,胰岛素的敏感性相对更高,进一步影响LH等性激素的生成,降低体内高雄激素状态,与其他药物联合治疗可增强其促排卵效果,以达到预期治疗目的[13]。

2 屈螺酮炔雌醇在PCOS治疗中的应用进展

屈螺酮炔雌醇是一种由屈螺酮和炔雌醇组成的复方口服避孕药物,具有抗盐皮质激素活性,可对抗与雄激素相关的钠潴留,具有抗雄激素活性作用,但屈螺酮并不会影响与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白(SHBG)水平增高,而炔雌醇可与内源性雄激素结合并使其失活。随着临床研究的不断深入,屈螺酮炔雌醇广泛用于PCOS的治疗,并获得了良好的应用价值,其具体作用机制如下。

2.1 屈螺酮炔雌醇对PCOS患者性激素的影响在PCOS治疗中采用屈螺酮炔雌醇能够有效降低女性雄激素水平,减轻体内高雄激素对女性生殖健康的影响,同时也可有效调节月经周期,减少子宫异常出血发生风险。一般情况下,PCOS患者存在雌激素与孕激素紊乱,而屈螺酮炔雌醇作为人工合成的雌激素,能有效抑制患者体内雄激素分泌,并调节雄激素水平,进而缓解高雄激素状态引起的临床症状[14]。梁志超等[15]研究发现,屈螺酮炔雌醇内少量的孕激素可抑制LH分泌和子宫内膜过度增生,减少卵巢分泌雄激素,并可促进SHBG表达,从而降低游离T水平,最终改善高雄激素症状,但在治疗中需注意,屈螺酮炔雌醇可能会引起早孕反应、闭经、皮肤改变等不良反应。黄慧敏等[16]采用屈螺酮炔雌醇联合中药治疗PCOS患者,发现患者性激素水平得到明显改善,如FSH、T等水平明显降低,这可能是由于屈螺酮可降低雄激素活性,减少其分泌,还可作为孕激素降低卵泡雌激素水平,同时能保护心脑血管,还可通过刺激肝脏补充雌激素不足,降低游离T水平。

2.2 屈螺酮炔雌醇对PCOS患者糖脂代谢的影响糖脂代谢异常是PCOS患者最常见的代谢紊乱症状,主要表现为总胆固醇(TC)水平升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)中屈螺酮是17-α螺内酯衍生物,药理特性与天然孕酮相似,能够直接作用于卵巢改善卵巢功能,并能抑制5-α还原酶活性,直接减少皮脂分泌,有效调节糖脂代谢,且不良反应较炔雌醇醋酸环丙孕酮更少[17]。曹清等[18]研究表明,屈螺酮炔雌醇能够减少腺垂体分泌,降低雄激素水平,同时抑制LH生成,对胰岛素抵抗并无明显影响,因此能改善机体糖脂代谢,在一定程度上促进排卵,提高妊娠成功率,具有较高的安全性。陈玲玲[19]认为,多数PCOS患者雄激素水平异常升高,此时胰岛素抵抗现象较明显,可导致体内脂肪组织堆积,影响血脂代谢,屈螺酮炔雌醇能够有效调节血脂平衡,降低肝脏脂肪酶活性,同时加快相关脂质代谢,促进蛋白合成,避免疾病恶化。

3 屈螺酮炔雌醇联合二甲双胍治疗PCOS的研究进展

PCOS指患者卵泡发育异常后导致卵泡无法正常排出,堆积于体内,从而引起内分泌紊乱、脂代谢异常,导致机体抗氧化能力明显下降,致使自由基逐渐大量堆积于体内,出现胰岛素抵抗等现象。屈螺酮炔雌醇可抑制肝合成激素,调整体内激素水平以降低血液中游离的T活性;二甲双胍治疗则能改善人体对胰岛素的敏感程度,并减少肝糖原异生等,因此,2种药物合用能更有效地降低机体性激素水平及糖脂代谢指标,调节机体内分泌紊乱及代谢异常,促进疾病康复[20]。高明娟[21]研究表明,二甲双胍联合屈螺酮炔雌醇治疗PCOS能够有效改善患者的糖脂代谢,减轻其临床症状。屈螺酮具有抗雄激素、抗盐皮质激素的作用,炔雌醇可抑制促性腺激素分泌,二者联合可改善PCOS患者高雄激素血症和下丘脑—垂体—卵巢轴功能。方艳等[22]研究表明,屈螺酮炔雌醇辅助二甲双胍治疗PCOS可增强疗效。屈螺酮炔雌醇可通过对抗与雌激素相关钠潴留,具有良好的耐受性,并可调理经前期综合征;二甲双胍可通过抑制肠道对糖的吸收、减少肝糖原异生,同时增加机体组织摄取糖的能力,增加机体对胰岛素的敏感性,从而起到降低血糖但不导致低血糖的作用。另有多项研究表明,屈螺酮炔雌醇联合二甲双胍治疗PCOS可优势互补,提高治疗效果,且不会增加不良反应[18,23]。