早期肠内营养治疗重症急性胰腺炎的研究进展

许清涛,魏航之

急性胰腺炎(AP)是一种以胰腺急性炎症和组织学上腺泡细胞破坏为特征的疾病,常由局部发展累及全身器官及系统而成为重症急性胰腺炎(SAP)[1-2]。AP的发病率在多个国家均有所增长,全球AP发病率为34/10万,其预后主要取决于器官功能衰竭的发展和胰腺/胰周坏死的继发性感染[2-3]。经过几十年的发展,SAP的治疗和护理取得了很大的进步,但是在我国SAP 1周内病死率仍高达67%[1]。AP的常规治疗策略主要有液体复苏、抗生素治疗、生长抑素及其类似物以及蛋白酶抑制剂等治疗、重症监护及支持治疗等。SAP早期,由于微循环损伤和肠道低灌注对肠细胞的损害,导致胃肠道通透性增加,全身细胞因子、毒素和细菌移位,因此,AP的营养支持(NS)的目标不仅是预防和治疗营养不良症状,还有调节和减轻炎性反应的作用[3]。既往研究表明,患者需禁食从而减轻对胰腺和肠道的刺激,然而近年来发现采用早期肠内营养(EEN)可保护肠黏膜,改善SAP患者的症状,减少肠内细菌移位并调节炎性反应,提高患者生存率[4]。肠内途径是SAP患者NS的最佳途径。笔者就EEN治疗SAP的研究做一综述,以期为临床治疗SAP提供一定参考。

1 EEN治疗SAP的机制

20世纪中期,临床认为给予SAP患者禁食干预可以改善其预后,而肠内营养(EN)会刺激胰腺并加重炎症,且肠外营养(PN)可在避免刺激胰腺的同时提供患者所需的营养成分[5]。尽管使用PN会引起全身炎性反应和多器官功能衰竭(MOF),但仍有一段时间PN是治疗SAP的首选方案。20世纪90年代中期有研究发现,相较于PN,AP患者可以从EN获得更多的益处,如EN可以降低感染性疾病并发症,进而减少胰腺感染、坏死的发生概率[6]。更有研究指出,没有任何证据表明PN优于EN[7],相反有明确的证据表明PN可能会增加感染性胰周坏死和MOF的发生风险[8-9]。PN还可增加导管相关感染、电解质失衡的发生率。Wu等[10]发现,与PN相比,EN明显降低了SAP患者的死亡风险,降低了感染和并发症发生率,降低了手术干预率,缩短了平均住院时间。Khaliq等[11]研究发现,发病48 h内予以EN(使用或不使用鼻空肠管)可降低SAP患者的病死率,而对于MOF,EN组和PN组无显著性差异。

EN是目前SAP患者管理和治疗的主要选择,其主要作用机制如下:既往人们认为喂食至胃肠道近端至中、空肠(距Trietz韧带远端约40 cm)会增加胰腺酶的分泌,这可能与胰腺自身消化导致AP恶化有关。因此,为了减少胰腺酶分泌,不应使用EEN,而应在胰腺休息时使用PN。目前研究已确定AP患者的胰腺外分泌功能随病情严重程度而恶化,AP的胰腺外分泌功能明显改变,伴有胰腺坏死的SAP患者胰腺分泌明显减少,因此无论通过何种途径,EEN不会增强AP患者胰腺分泌,尤其是SAP。这一现象的发现成为SAP患者营养管理的一个突破[12-13]。EEN可以及时为人体提供营养支持,同时保持肠道黏膜的完整性,机械性保护患者肠道黏膜功能免受损伤,抑制细菌过度生长和移位,减轻全身炎性反应。在AP中,小肠收缩能力降低使细菌过度生长,内脏血流量减少增加肠道通透性,这些病理过程可能增强全身炎性反应。EEN还可通过免疫调节作用保持肠道黏膜的完整性,刺激肠道运动,减少细菌过度生长,增加内脏血流量,从而阻止细菌肠道移位[14]。EEN可以减少肠道吸收内毒素和减少其他细菌产物刺激内源性细胞因子,可增加抗氧化活性,降低多器官功能障碍综合征(MODS)发生风险,从而减少医院感染、脓毒症发生,可更好地调节急性期反应,维持内脏蛋白代谢,同时抑制细胞的毒性反应[15]。相反,PN提供的营养支持和其不良反应在SAP患者中的效果欠佳。已有研究表明,单独的PN会导致肠道萎缩[16]。

2 SAP患者鼻空肠管和鼻胃管的选择

小肠上段对于食物刺激胰腺外分泌具有至关重要的作用,更多的营养输送到远端小肠可减少胰腺分泌。在近端空肠喂养期间,胰酶排泄量明显高于基础水平,在远端空肠喂养期间(位于Treitz韧带或远端60 cm)未观察到胰酶排泄量显著增加,因此EN既往首选鼻空肠管(NJT)。根据胰腺休息理论,所有SAP患者使用全胃肠外营养(TPN),由于这一理论,鼻胃管(NGT)是SAP患者使用禁忌证[17]。而根据当前理论,NGT可作为SAP患者的首选,插入胃饲管不会增加SAP患者的胰腺分泌,而且理论上置入胃饲管更容易。NJT的操作更加复杂和困难,通常须在内镜下或透视下进行,可能需要额外的缝线或夹子来固定其位置[17]。较长时间的NGT或NTJ可导致患者不适、意外拔管或脱位、误吸、鼻窦炎和鼻腔损伤等并发症。因此,对于需要长期肠内喂养(>30 d)的患者,经皮内镜下胃造口术或微空肠造口术应考虑并发症发生风险[18]。多数患者更倾向于通过NGT进行肠内喂养,胃出口梗阻患者中更倾向于选择NJT。与NJT相比,NGT的置入更容易,且不需要内镜控制。因此当患者能耐受时,NGT可成为首要选择。当NGT不能耐受时或营养吸收不良时推荐营养管放置在Treitz韧带以下,可以减少营养管迁移到胃的风险,并防止肠内喂养内容物反流到胃中。根据欧洲临床营养和代谢学会指南可知,NGT优于NJT,NJT适用于胃出口梗阻患者。英国临床营养指南指出,经NGT的肠内喂养可对80%的患者有效[17]。中国《急性胰腺炎急诊诊断及治疗专家共识》给出了更详细的建议:肠内营养支持方法应遵循“个体化”原则,首选NGT给予营养,在消化不耐受的情况下,最好通过NJT给予营养。持续监测肠内营养期间膀胱压间接测定腹内压(IAP)及患者临床情况,IAP>15 mmHg的患者,通过NJT速率从20 ml/h开始,并根据耐受性增加速率。当IAP在肠内营养下进一步升高时,应暂时降低速率或中止肠内营养。IAP>20 mmHg或有腹腔隔室综合征或有肠功能衰竭的患者,应停止EN并开始PN治疗[1]。

3 EN的时机

有研究发现,EN是SAP的保护因子,从早期开始的EN(入院后48～72 h)优于晚期EN(入院72 h后)和PN。入院后48～72 h的EN被认为是SAP的一个独立保护因素[19]。而另一项临床试验结果显示,入院后24 h内进行EN与入院后48 h进行EN相比并未发现对患者更有益处。相反,在入院前24 h内给予EN可能会加重负担,33%的胰腺感染发生在入院前24 h,75%发生在入院后48～96 h,过早地应用EN,可加重胰腺的负担[20]。Feng等[21]研究也表明了EN在入院48 h内使用优于超过48 h。关于EN的最佳时间,欧洲临床营养与代谢协会指南建议在入院后24～72 h内开始进行[17]。美国胃肠道病学协会认为在患者能够耐受的情况下尽早经口进食,由于疼痛、呕吐或肠梗阻AP患者早期喂养均不成功,在某些病例中可能需要延迟喂养超过24 h[22]。

4 EEN制剂配方的选择

既往研究认为元素和半元素配方对胰腺分泌的刺激较少,易消化,易于在小肠内吸收,是SAP患者的首选。目前研究认为SAP患者使用聚合物配方也是有效的[23]。在一项比较半元素配方和聚合物配方在SAP患者EN中的随机前瞻性研究中,2种配方的耐受性均很好。在接受半元素配方治疗的患者中,住院时间明显缩短,体质量未明显减轻,患者食物耐受性较好,且临床疗效更好[24]。一项包括948例患者(其中SAP患者817例)的回顾性研究表明,SAP患者使用元素、半元素和聚合物配方的EN具有相当的疗效[25]。另一项研究表明,使用聚合物配方进行EEN的SAP患者乳糜腹水发生率更高[26],但需要进一步的研究来证实这些观察结果。

5 EEN联合相关药物

5.1 大黄 对于SAP患者,是否给予大黄联合EEN仍存在争议。一项纳入724例患者的Meta分析结果表明,EEN联合大黄治疗的SAP患者剧烈腹痛持续时间、腹胀时间、肠鸣异常时间、住院时间明显缩短,住院费用减少。与EEN相比,大黄联合EEN组白细胞计数、C反应蛋白、白介素-6较低。联合应用EEN和大黄可改善SAP患者的胃肠功能,抑制全身炎症及改善疾病严重程度,增强EN的疗效,对SAP患者有较好的治疗效果[27]。清胰汤在近30年的临床中常用于SAP的治疗,大黄素作为清益汤的主要有效成分,可显著减轻胰腺组织病理学和腺泡细胞结构损伤,并下调血浆淀粉酶和脂肪酶水平以及胰腺组织中髓过氧化物酶活性且呈剂量依赖性。此外,大黄素抑制P2X7/NOD样受体蛋白3(NLRP3)信号通路,降低促炎因子水平,进而促进SAP的恢复[28]。从大黄中分离和提取的游离总蒽醌(FTRAs)具有抗菌、抗炎、抗病毒和抗癌等作用。研究发现,FTRAs可显著保护SAP大鼠肠道功能,降低血液中内皮素、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和一氧化氮水平,从而降低肠道组织中TNF-α、IL-1β和蛋白质外渗水平。此外,FTRAs可显著降低SAP大鼠肠道组织和/或肠系膜淋巴结细胞中NLRP3、凋亡相关颗粒样蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1的表达、调节T细胞的数量和Th1/Th2的比值,进而显著增加分泌型免疫球蛋白A的表达。有研究表明,FTRAs可通过调节SAP大鼠的免疫功能,保护肠道功能,改善肠黏膜屏障功能[29]。另有研究表明,大黄可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶以及对SAP大鼠肠道菌群及肠黏膜Toll样受体的影响发挥作用,减轻SAP严重程度[30]。

5.2 益生菌 肠道屏障功能障碍可诱导细菌移位和感染性坏死,是重症胰腺炎发病和死亡的主要原因。益生菌可改善肠道完整性和免疫功能,从而防止细菌移位。在小型随机对照试验中,植物乳杆菌降低了肠道通透性、感染并发症、全系统炎症和MOF,但未降低病死率。相比之下,多物种益生菌制剂并不能减少感染,而且与病死率增加有关。这些数据表明单株益生菌(植物乳杆菌)在重症胰腺炎治疗中的潜在益处,在确认其优势之前还需要进一步验证研究。国内研究表明,双歧杆菌三联活菌胶囊能有效治疗内毒素血症,与EEN联合治疗能调节肠道菌群,改善肠黏膜屏障功能,控制病情进展,提高治疗效果[31]。

5.3 谷氨酰胺 谷氨酰胺被认为是一种必需氨基酸,具有抗氧化作用,可改善免疫功能和肠道完整性。由于代谢应激期间需求增加,在危重患者中已证实其可耗竭。但有研究发现仅接受全PN治疗的患者疗效显著,静脉注射谷氨酰胺优势明显。最近一项关于肠内应用谷氨酰胺的随机对照试验显示,患者器官衰竭评分有所改善,但在感染坏死和病死率方面无显著改善。综上,静脉注射谷氨酰胺对全PN患者有益,而肠内注射谷氨酰胺的有益作用需要在未来进行研究。谷氨酰胺的推荐补充剂量在0.3～0.5 g·kg-1·d-1之间[12]。

5.4 前列地尔 EEN结合前列地尔治疗SAP的胃肠功能、微循环、炎性指标、血淀粉酶等均优于单纯EEN和延迟肠内营养组,可显著改善治疗效果,提高胃肠功能,降低炎性因子、血淀粉酶水平。前列地尔是一种前列腺素,近年来研究发现,前列地尔在改善微循环和炎性反应方面具有重要作用,体外研究也表明前列地尔通过抑制白细胞相关活性来减轻炎性反应。前列地尔还可通过调节一氧化氮释放来扩张血管,调节微循环[18]。

5.5 生长激素 目前临床上常将生长激素与生长抑素联合用于AP的治疗中,取得了理想的效果。生长激素能够抑制蛋白质分解,逆转高代谢状态,联合EEN能够调节患者的肠道菌群,改善患者胃肠功能,使血清白蛋白和总蛋白水平逐渐恢复正常。需要注意的是,生长激素的临床用药禁忌证,如严重感染导致休克的患者禁用,高血糖患者慎用。多数SAP患者会伴有严重感染,且胰腺坏死也会导致高血糖,故此时应慎用生长激素[12]。

6 小 结

综上所述,为了改善SAP患者营养状况,调节免疫功能,防止肠道屏障功能障碍、细菌移位和感染性并发症,建议早期进行营养干预。对于因病情严重而不能耐受口服营养的SAP患者,EEN(在入院后24～48 h内开始)是较理想的。目前NGT和NJT均可用于SAP患者的EN,对于有误吸风险患者,NJT优于NGT。临床可根据经验及患者病情联合使用EEN和生长激素、谷氨酰胺、中药大黄制剂、益生菌、前列地尔等药物,能够缓解SAP症状、改善胃肠功能,促进患者快速恢复。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。