头孢哌酮钠舒巴坦钠致高龄急性肝损伤1例及药学监护分析

周自勤,饶碧莹,苏宏

药物性肝损伤(DILI)是临床上较为常见的药品不良反应之一,可表现为任何类型的急性或慢性肝脏疾病,轻者停药后可自行恢复,重者可导致急性肝功能衰竭甚至死亡[1-2]。近年来,注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的DILI备受关注,但大多报道均为儿童或76岁以下成年患者,国内鲜见80岁以上高龄患者的相关报道[3-4]。现报道1例头孢哌酮钠舒巴坦钠致DILI的高龄患者,进行药学干预,并结合文献总结诊治经验,探讨临床药师如何在临床实践中发挥作用,旨在提高医务人员早期识别高龄患者发生DILI的能力,以便及时停药干预以改善患者预后。

1 病例简介

患者,女,86岁,因“寒战、高热3 h,意识不清、气促及呼吸困难”于2022-12-30就诊于湘雅常德医院,入院查体:体温39.5 ℃,脉搏133次/min,呼吸频率32次/min,血压150/90 mmHg。既往无肝炎病史。发育正常,痴呆状,意识模糊,被动体位,急性重病面容,呼吸急促,贫血貌,对答不切题,查体不合作。口唇及口腔黏膜发绀,眼睑浮肿,睑结膜苍白,伸舌、鼓腮等动作不能完成。双肺呼吸音粗,双下肺闻及大量湿啰音。心率133次/min,心律齐,各瓣听诊区未闻及病理性杂音。腹部体查未见异常。双下肢无水肿。巴宾斯基征未引出,脑膜刺激征未引出。肝炎病毒学及相关免疫学检查均为阴性。血常规:白细胞计数(WBC)19.1×109/L,中性粒细胞计数13.12×109/L;肝功能检查:丙氨酸氨基转移酶(ALT)31.4 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)57.5 U/L,直接胆红素(DBil)10.22 μmol/L,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)29.00 U/L,碱性磷酸酶(ALP)86.0 U/L,总胆红素15.40 μmol/L;糖化血红蛋白8.9%,肌酐218 μmol/L,24 h尿蛋白3.14 g,随机末梢血糖10.2 mmol/L;胸部CT检查示:双肺炎症,主动脉及冠状动脉硬化,胆囊多发结石。颅脑磁共振成像检查示:脑内多发缺血灶(Fazekas分级:3级)。入院诊断:社区获得性肺炎;2型糖尿病性肾病(CKD G3期);原发性高血压病(3级很高危组);血管性痴呆。

入院后经验性予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(深圳立健药业有限公司生产)3 g+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注进行抗感染治疗,30滴/min,2次/d,同时予注射用炎琥宁(海南斯达制药有限公司生产)进行抗病毒、热毒宁注射液(江苏康缘药业有限公司生产)清热解毒,并予以物理降温及补液等处理。2023-01-03,患者出现乏力,食欲不振加重。肝功能检查示:ALT 218.5 U/L,AST 496.4 U/L,DBil 16.03 μmol/L,ALP 271.7 U/L,各项生化指标均较入院时明显升高。临床药师参与查房,询问患者用药史并进行文献检索,针对该异常现象与临床医师进行讨论,并重点分析其ALT及AST突然升高的原因,排除其他原因后,考虑很可能是注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠所致的DILI,建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠,同时考虑患者感染较重,换用对肝功能影响相对较小的注射用亚胺培南—西司他丁钠(深圳市海滨制药有限公司生产)0.5 g,每8小时1次,加强抗感染治疗,同时给予注射用还原谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司生产)1.8 g+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注进行护肝治疗,30滴/min,1次/d。2023-01-06,复查肝功能示ALT 111.7 U/L,AST 142.9 U/L,DBil 10.00 μmol/L,可见肝功能异常明显缓解。患者乏力、食欲不振较前均有所缓解。2023-01-15,患者出院前复查肝功能指标,AST 48 U/L,ALT 43 U/L,γ-GT 52 U/L,各指标基本恢复正常。

2 讨 论

2.1 肝损伤与可疑药物之间相关性分析 本例患者入院时肝功能正常,无药物过敏史,既往无肝炎病史,肝炎病毒学及相关免疫学检查均为阴性,影像学检查排除肝胆疾病因素。入院后经抗病毒、物理降温及补液等治疗,经查热毒宁注射液未发现有引起ALT及AST升高的不良反应。虽然注射用炎琥宁说明书中记载其不良反应包括肝功能损害,但停用该药后,ALT及AST并未下降。而患者在使用孢哌酮/舒巴坦钠后4 d出现乏力、食欲不振加重,ALT、AST水平明显上升,临床药师通过诺氏评估量表评价患者药品不良反应(ADR)因果关系,最终得分为7分,因此可排除其他合并用药导致肝损伤的可能性,根据ADR关联性评价方法可知,本例患者在接受头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗时间上与其出现肝损伤存在合理的时间关联性,且头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书中记载有引起肝功能指标一过性升高的不良反应。此外,本例患者用药后出现的症状与既往文献报道的头孢哌酮/舒巴坦致肝损伤的症状一致[5-6]。综上分析可知,临床药师高度怀疑引起本例患者ALT及AST水平升高的可疑药物为头孢哌酮钠舒巴坦钠,建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠,并予注射用还原性谷胱甘肽进行保肝治疗。调整治疗后,患者乏力、食欲不振及转氨酶指标逐渐恢复正常,不良反应的发生与药品之间存在合理的时间顺序。

2.2 DILI的解救 根据我国2015年《药物性肝损伤指南》[7]分析,本例患者2022-12-30检测ALT>3×正常值上限(ULN),ALP>2×ULN,2

2.3 头孢哌酮钠舒巴坦钠致DILI的可能机制及防治策略 头孢哌酮钠舒巴坦钠是头孢哌酮与舒巴坦钠以1∶1的比例制成的复方制剂,是临床常用的抗菌药物,具有灭菌效果较强、毒性较低等特点,临床常将其用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔感染、盆腔感染等疾病[10]。近年来,随着药物的广泛应用,其临床不良反应报道也随之增多。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书中提示其不良反应以变态反应、胃肠道反应及皮肤反应最为常见,而肝功能损伤较为少见,其中转氨酶升高为一过性的,相关文献报道较少。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的头孢哌酮主要通过肝脏代谢(代谢率约为75%),而舒巴坦主要通过肾脏代谢(代谢率约为84%)。既往研究表明,通过肝脏代谢率越高的药物其发生肝损伤的概率越高[11]。本例患者为高龄患者,且合并多种基础疾病。据相关报道,在伴有肾功能不全和肝功能受损的老年患者中,舒巴坦和头孢哌酮均会出现半衰期延长,药物清除减少和表观分布容积增加。综上,推测头孢哌酮钠舒巴坦钠诱导的肝损伤主要与头孢哌酮相关,但当前头孢哌酮致肝毒性的具体机制尚不明确,仍有待进一步研究。

为了预防头孢哌酮钠舒巴坦钠致DILI发生,建议在使用该药前,详细收集患者的用药史、肝肾功能等生化数据,遵循临床指南合理用药,控制药物处方量,避免滥用药物,且在用药期间密切观察患者病情变化,注意临床症状体征,定期监测肝功能,尽早发现肝毒性并予以积极处理。对于合并肝胆疾病、存在肝功能障碍,尤其是高龄患者,应慎重使用,一旦发现异常情况及时停药,同时给予对症支持治疗。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。