糖尿病肾病中药治疗新进展

胡稀,韦凤,蒙钰洁,李嘉雯,唐凝超

作者单位： 537400 广西壮族自治区北流市人民医院药学部(胡稀) 537000 广西壮族自治区玉林市第二人民医院药学部(韦凤、蒙钰洁、李嘉雯、唐凝超)

糖尿病肾病(DN)是临床多发病之一,患者主要临床表现为肾小球滤过功能受损、尿蛋白排泄升高及肾功能下降等,最终可导致肾衰竭,也是导致终末期肾病(ESRD)主要原因之一。有研究发现,我国2型糖尿病(T2DM)患者中DN患病率为10%～40%[1-2]。早期治疗DN存在一定逆转可能,但由于患者病情初期缺乏典型症状,常无法得到重视,进而延误治疗,随着疾病进展,患者可出现少尿、多尿及水肿等症状,提示病情进入中晚期且难以逆转,由此,防治DN最佳时期在早期。西药治疗DN可对肾脏排泄产生影响,增加乳酸性酸中毒风险,同时可引起外周水肿、低血糖、高钾血症及急性肾损伤等,甚至诱发一系列心血管事件,进而对治疗效果产生不利影响。中药用于DN治疗,不仅可控制血压、降低血糖,还可减少蛋白尿,从而保护肾脏,以延缓病情进展,体现出中药在该病治疗中的优势[3-4]。

1 中医对DN的认识

1.1 DN的中医病名 DN属于现代医学病名,在中医学领域并无明确病名,中医古代典籍中对于DN这一病名也未有相关记载,但依据该病症状,结合患者体征等,DN与中医学中“下消”“胀满”“肾消”“水病”“水肿”及“关格”等病症极为相似,可被归纳于上述病症范畴[5-6]。中医古籍中对上述病症记载较多且详细,如《证治准绳·消瘅》中“渴而多饮上消(经谓膈消)……渴而便数有膏为下消(经谓肾消)”[7-8]。此外,《素问·风论》《黄帝内经》等也对这些病症有着详细记载。随着中医学理论发展,中医发展至今,将DN以发病特点、症状表现等归属于“消渴病水肿”“消渴病肾劳”等范畴,也有医者将其归属于“虚劳”“肾劳”等范畴。对于早期DN,由于患者并未出现高血压、水肿等症状,仅出现倦怠无力、腰膝酸软等症状,尿微量白蛋白可见异常,当归于“肾劳”,而症状表现为口干咽燥、尿频尿多等患者,当归于“消渴”范畴。

1.2 DN的病因病机 对于DN的病因,中医理论认为包括情志失调、饮食不节、禀赋不足及劳逸过度等[9-10],具体概括为:(1)先天禀赋不足:脏腑虚弱、先天禀赋不足是DN发生的内在因素,对于人体来说,古代医者认为肾主藏精,寓元阴元阳,若人体先天禀赋不足,可导致肾精亏虚,则精微物质随尿液漏出。(2)久病消渴:DN发病的重要因素之一在于久病消渴。消渴存在时间越长,对阴精造成的损伤越为严重,而肾精不足,则精微物质随尿液漏出。《圣济总录·消渴门》中对久病消渴所引起的DN记载道:“消渴饮水过多,久之渗漏脂膏……随小便利下膏凝”。(3)外受风邪:消渴病的病因之一在于外感风邪,古籍中也有所记载:“风者,百病之长也,至其变化乃生他病也”,这一记载源自于《素问·风论》对于消渴病的描述,认为消渴本在于阴虚,日久则耗伤津液,极易化热生风,入于肾络;肾水被扰,相火动乱,可形成肾中之风。(4)劳逸过度:古籍《三因极一病证方论》中对劳逸过度所致消渴病有所记载:“消肾属肾,盛壮之时,不自谨惜……快情纵欲,极意方中……精溢自泄,不饮而利”。此外,诸多中医典籍中也有着大量关于DN病因的记载。《黄帝内经·灵枢·五变篇》中记载:“五脏皆柔弱者,善病消瘅”,认为先天禀赋不足是消渴病的主要病因。《黄帝内经·素问·奇病论》认为,饮食失节在消渴病发生、发展过程中起到重要作用,记载有:“人五味入口,藏于胃,脾为胃行其津精,精液在脾,故令人口干也,甘令人中满,故其气上溢,故转为消渴”。此外,情志失调可导致肝气郁滞,郁久化火,而生消渴。如《黄帝内经·灵枢·五变篇》中记载:“怒则气上逆,胸中蓄积,气血逆流,髋皮充饥,血脉不行,转而为热,热则效肌肤,故为消瘅”。《外台秘要·消渴消中》认为劳逸过度、肾精亏损也是导致DN的主要病因,记载有:“房劳过度,致令肾气虚耗,下焦生热,热则肾燥,肾燥则渴”。宋代《圣济总录》中对消渴病的病因也有所记载:“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚惫,气化失常,开阖不利,水液聚集于体内而出现水肿”。由以上中医典籍记载可知,古人不仅认识到了消渴病的病因,且了解消渴日久可引起肾病,患者可出现蛋白尿、水肿等症状[10-12]。

对于DN的病机,现代医学尚未无统一意见,认识尚未完全。有学者认为,脾气亏虚是DN的始动因素,肾虚则是DN发生、发展的根本原因,瘀热、湿热及燥热等共为病因之标,病理产物包括痰瘀、湿毒及水。也有研究认为,DN是本虚标实之证,基本病机在于气阴两虚,而脾肾虚弱是主要病理变化。DN基本病机是虚、浊及瘀等,虚以气虚为主,瘀为脉络瘀滞,浊为浊毒内蕴。对于1型糖尿病(T1DM)及T2DM引起的DN,区别为“脾瘅”与“消瘅”,脾瘅肾病指由郁、虚及热等导致的脉络损伤,而消瘅肾病则是因气阴两虚引起的络脉损伤。总结中医学对于DN的病机认识如下:(1)气阴两虚、脾肾亏虚:中医认为DN的发病之本在于气阴两虚、脾肾亏虚。消渴病于发病初期,燥热为标,而阴虚为本,随着病程延长,不仅伤阴且耗气,由此损阳。DN发病具有一定发展规律,不仅包括阴虚、气阴两虚,还包括阴阳两虚,而气阴两虚为贯穿病情全程的关键病机。脾主运化,是人体气血生化之源,对于饮食不节、好食肥甘厚味及辛辣醇酒的人群,可对脾胃造成损伤,导致脾气虚弱,由此无法运化气血,难以起到升清降浊的作用,由此出现尿浊、尿甜等症状。肾为先天之本,而脾为后天之本,一旦脾虚可导致后天之精匮乏,进而对先天之精产生影响,引起肾虚,肾虚则可见尿浊症状。消渴病一旦发生,随着病程延长,阴损伤可累及阳,而脾肾阳虚则开阖不利,由此出现水肿症状[13-14]。(2)内热、痰浊及瘀血为标实:对于DN患者来说,其病情由DM发展而来,DM初期以阴虚为本,燥热为标,体内精微物质随尿液外泄。而早期DN发病的重要因素在于痰浊互结、瘀血及内热等,以上均建立于脾肾亏损基础上。痰浊、瘀血等不仅是作用于患者机体的一种致病因素,也是气血津液代谢障碍所产生的病理产物。机体脾脏虚弱可导致水谷精微无法得到传输,肾脏虚弱则蒸化失司,水湿泛滥无法得到抑制,大量聚集则为痰浊。痰浊为阴邪,若无法得到抑制,可导致疾病缠绵难愈,为DN难治的一种重要原因。DM随着病程延长,阴虚燥热耗伤津液,血行不畅而导致血脉滞涩,同时因阴虚伤气,气为血之帅,气行则血行,气虚则血停,血液停滞,则成瘀血,而痰浊随气流行,流注于血脉,对血脉造成阻滞从而影响血行,导致瘀血形成。由此可见,瘀血与痰浊具有相互影响的关系,且互为因果,从而导致疾病缠绵难愈。近年有学者针对DN提出“微型癥瘕”学说,认为DN是由DM控制不佳或失治误治等所致,阴虚燥热日久而对气阴造成损伤,痰浊、瘀血与郁热等相互胶着,最终结于肾络,逐渐形成癥瘕。DN是在消渴内热伤阴耗气的病机基础上发展而来,随着病情进展可导致阴虚,一旦津液外泄则无法化气。虽然津液可载气,但反之气也可随着津液流失,消渴病发生后,壮火食气,由此气亦渐虚。由以上可知,DN是由DM发展而来的一种病症,病机复杂,不仅包括肝肾阴虚,还包括脾肾气虚等,以五脏阴阳气血虚弱为本,标在于内热、痰浊及血瘀,病位在于肾,可涉及到五脏六腑[12]。

2 DN的单味中药有效成分治疗

2.1 补益类中药 用于DN治疗的补益类中药包括以下药物:(1)冬虫夏草:现代药理学研究表明,冬虫夏草用于DN治疗不仅可发挥抗细胞衰老、抗纤维化作用,还可抗氧化,已得到广泛应用。一般来说,DN患者伴有明显的脂质代谢障碍或异常。贠捷等[7]研究发现,冬虫夏草对DN患者进行治疗,其有效成分虫草素可改善脂代谢异常,以减少脂质堆积,下调三酰甘油、总胆固醇等水平,作用机制是其可激活腺苷酸激活蛋白激酶信号通路。也有研究发现,虫草素可诱导体内外自噬对肾脏起到保护作用,且以剂量依赖方式对基质金属蛋白酶组织抑制因子-1等纤维化标志物表达产生抑制作用,同时以剂量依赖方式增加B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白水平,降低Bcl-2关联X蛋白水平,以达到逆转DN中凋亡相关蛋白的变化目的。以上结果均表明,冬虫夏草用于DN治疗,其有效成分虫草素可对肾纤维化产生阻断作用,并抑制细胞凋亡,以此发挥治疗效果。(2)黄芪:尿微量白蛋白是预测DN进展的重要生物标志物,对于DN病情诊断、预后评估均有着重要价值。一项动物实验发现,黄芪用于DN治疗,其有效成分黄芪多糖可对肾素—血管紧张素系统过度激活产生抑制作用,以下调肾脏组织中多种蛋白,如ACE mRNA蛋白表达,以降低肾小球内压力,从而减少尿微量白蛋白[8]。黄芪中有效成分黄芪甲苷Ⅳ可对氧自由基形成产生抑制作用,以减轻高糖诱导下足细胞氧化损伤程度,其作用机制可能是由于调节核因子E2相关因子2、血红素加氧酶1信号通路。(3)当归:现代药理学研究表明,当归用于DN治疗不仅可起到抗动脉硬化作用,还可调节机体免疫功能、补血活血。一项研究发现,将当归中有效成分当归多糖用于治疗DN大鼠,发现当归多糖可降低大鼠血糖,并减少24 h尿蛋白定量,以达到减轻肾脏纤维化程度的目的,并下调炎性因子如核因子-κB(NF-κB)表达[9]。另一项研究发现,将当归提取物用于治疗DN模型大鼠,可对外周及全身胰岛素抵抗产生改善作用,经治疗后大鼠的高三酰甘油血症得到好转[10],分析作用机制可能是由于当归提取物增加了小鼠肝脏脂肪及骨骼肌中相关蛋白的表达。

2.2 清热类中药 清热类中药用于DN治疗多采用以下药物:(1)葛根:一项对葛根提取物对DN的保护作用研究发现,葛根提取物葛根素对DN大鼠进行治疗后,大鼠肾组织中活性氧水平明显降低,活性氧清除酶,如过氧化氢酶、超氧物歧化酶(SOD)等活性较对照组升高,提示葛根素可保护DN大鼠肾脏,作用机制可能是葛根素对细胞凋亡、氧化应激反应的抑制作用。也有研究发现,葛根总黄酮提取物用于治疗DN大鼠,其血清中糖基化终末产物、空腹血糖水平明显降低[11],提示葛根总黄酮提取物可抑制大鼠机体炎性反应。(2)绞股蓝:绞股蓝的主要成分为多种皂苷,不仅具有抗氧化、免疫调节等作用,还可降血脂、降血糖。炎症是DN发生、发展的重要影响因素,NF-κB可对炎性因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等起到调控作用。一项研究发现,绞股蓝提取物用于高脂饮食肥胖小鼠干预,可以剂量依赖方式降低血糖[12]。

2.3 活血化瘀类中药 活血化瘀类中药在DN治疗中较为常用,包括以下药物:(1)雷公藤:雷公藤是免疫调节药物研究的热点内容,不仅可抗肿瘤、抗炎,还可调节免疫功能。已有研究发现,NF-κB通路的促炎症作用与DM相关并发症发生有着直接关系。罗钰凯等[13]研究发现,雷公藤多苷作为雷公藤提取物之一,可对肾系膜细胞增殖产生抑制作用,以达到预防糖尿病性肾小球硬化目的,从而改善DN患者的肾损伤。也有研究发现,雷公藤甲素对DN大鼠的肾脏有保护作用,提示雷公藤可减轻细胞损伤,减少24 h尿蛋白定量,作用机制可能是其可对NF-κB/TLR信号通路产生调控。(2)红花:红花中主要活性成分之一为红花黄色素,不仅可抗炎、抑制细胞凋亡,还可清除氧自由基。一项研究发现,建立DN大鼠模型,给予红花黄色素进行治疗,发现红花黄色素对DN大鼠肾脏有着保护作用[14],作用机制可能是其可对肾素—血管紧张素系统产生阻断作用。

3 DN的经验方及专方治疗

3.1 经验方 中药治疗DN的经方验方中主要包括以下方剂:(1)玉液汤:玉液汤被用于DN治疗已成为经验方剂之一,在《医学衷中参西录》中首次记载,由多种中药,如山药、知母、黄芪、葛根、五味子及天花粉等组成,不仅可益气养阴,还可生津止渴。国内一项系统性对照研究发现,玉液汤治疗DN不仅可降低血糖,还可减轻血管内皮损伤,作用机制在于改善细胞对于胰岛素的敏感性,以此纠正氧自由基代谢紊乱。(2)补阳还五汤:这一方剂是中医治疗DN的经典方,于《医林改错》中首次记载,由地龙、黄芪、桃仁、赤芍等多种中药组成,具有补气活血作用,用药后可快速改善患者症状。杨柳等[15]研究表明,补阳还五汤用于DN治疗可增加肾脏血流量,对机体肾纤维化产生抑制作用,并抑制机体氧化应激反应,以下调炎性因子表达,对炎性反应产生抑制作用,从而保护肾脏,达到延缓病情进展的目的。(3)六味地黄丸:《小儿药证直诀》在中医古籍中首见对六味地黄丸的记载,这一方剂由牡丹皮、山药、泽泻、山茱萸、熟地黄及茯苓等组成,用药后可起到滋阴补肾之功。研究发现,六味地黄丸用于DN治疗不仅可调节内分泌、促进肾功能改善,还可改善胰岛素抵抗,发挥降血糖、降血压等作用,并抑制机体炎性反应。

3.2 专方治疗 中药专方用于DN治疗,多采用以下方法:(1)益气养阴通络法:国内学者采用益气养阴通络方治疗DN患者,方剂组成包括山茱萸、党参、黄芪、熟地黄、山药、茯苓、川牛膝、当归及泽泻等,可减少蛋白尿,并下调炎性因子表达,总有效率可提高至82.05%[16]。(2)清热化湿养阴法:研究发现,采用降糖益肾方联合厄贝沙坦对早期DN患者进行治疗,方剂组成包括知母、熟地黄、山茱萸、女贞子、生地黄、鱼腥草、益母草、泽兰及地肤子等,结果表明联合治疗可延缓患者病情发展,总有效率提高至89.19%[17]。(3)健脾补肾、化瘀泄浊法:国内研究发现,采用这一方剂联合盐酸贝那普利治疗DN患者,方剂组成包括泽泻、当归、茯苓、党参、白术、土茯苓及黄芪等,结果显示,联合治疗组总有效率达到96%[18]。(4)祛风通络法:有学者采用祛风通络方联合厄贝沙坦对DN患者进行治疗,方剂组成包括海风藤、防风、穿山龙、牛蒡子、黄芪及桑寄生等,总有效率达到92.0%[19],且联合治疗可延缓肾纤维化,起到保护肾脏作用。

4 DN的中成药治疗

除经验方剂、专方外,部分医家在此基础上结合患者病因、病机等,研制出不同中成药对DN进行治疗,常用中成药有:(1)尿毒清颗粒:该种中成药由数十种中药组成,包括车前草、茯苓、黄芪、丹参、桑白皮、白芍及苦参等,不仅可清热解毒,还具有活血化瘀之功。DN患者采用尿毒清颗粒治疗,可通过对SOD表达产生刺激,同时抑制丙二醛合成,以发挥治疗效果,不仅可抑制炎性反应,还可减轻机体氧化应激反应,起到免疫调节作用。(2)复方血栓通胶囊:该种中成药由玄参、三七、黄芪及丹参等多味中药组成,具有活血祛瘀、益气养阴之功。国内研究发现,采用复方血栓通胶囊用于治疗早期DN,相较于常规治疗,中成药治疗后患者肾间动脉、肾主动脉及叶间动脉收缩期血流峰值速度等增加,炎性因子水平明显降低。(3)黄葵胶囊:这一中成药的主要成分为黄蜀葵花,不仅可解毒消肿,还可清热利湿。国内研究发现,黄葵胶囊用于DN大鼠治疗,可通过减轻肾纤维化程度,改善肾脏氧化应激反应,达到保护肾脏作用。黄葵胶囊用药后于机体内发挥作用的机制在于,对肾脏中p38丝裂原活化蛋白激酶或蛋白激酶B通路激活产生抑制作用,对TNF-α等因子表达产生抑制。也有研究发现,黄葵胶囊可通过激活过氧化物酶体增殖剂,以达到激活受体目的,从而促进脂质代谢紊乱改善。随着黄葵胶囊的广泛应用,现已有研究证实,黄葵胶囊用于DN治疗可减轻血尿、尿蛋白,改善肾功能,并改善糖脂代谢,有利于缩短肾病病程[20-21]。

5 小 结

DN发病机制复杂,涉及到多种因素,如炎症机制、足细胞自噬、肾小球血流动力学改变、氧化应激及线粒体功能障碍等,也有多种蛋白质、因子及相关信号通路参与疾病的发生与发展,造成肾组织结构或功能损伤。中医药治疗DN具有优势,中药及其制剂对于肾脏保护作用显著,可有效控制蛋白尿、降低肾衰竭风险,适用于长期服药患者,也为DN新药开发提供了新的思路与方向。相信随着更多随机对照试验的开展及分子生物学科技的不断发展,传统中医药与现代医疗高科技相结合,中药治疗DN的疗效将会得到进一步验证,其作用机制也将逐步阐明,且将有更广阔的应用前景。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。