热射病的发病与临床治疗研究进展

2023-11-08程金锁李昌陈东波

系统医学 2023年14期

程金锁，李昌，陈东波

曹县人民医院，山东菏泽 274400

热射病（heat stroke, HS）是中暑类疾病的一种，在临床具有较高的发病率、病死率，是临床急症的一种。其中经典型热射病、劳力型热射病为此病的主要分型。环境温度过高所诱发的热射病即为经典型热射病。此类型疾病好发于老年人。若人群的免疫力较差，或伴有其他疾病，则也存在发生经典型热射病的可能。若个体运动所致的产热增加，外加散热功能受损，则会诱发劳力型热射病。此种热射病易在年轻、健康人群中发生。现阶段，受到全球变暖的影响，罹患热射病患者数量有所增加，并且已经受到社会的广泛关注[1]。就当前来看，临床对热射病的实际发病机制仍没有完全明确，但是能够肯定的是，在疾病的发生、发展过程中，内毒素发病机制、直接热损害机制等均有所参与。临床对该病的治疗包括急诊、ICU 等环节，遵循冷却第一、运输第二的原则。国内外有关此病的发病机制、临床治疗等研究的报道较多，并且取得一定的进展。本文综述热射病的发病与临床治疗研究进展，具体内容如下。

1 热射病发病机制

1.1 内毒素发病机制

相关研究指出，热射病、败血病在临床表现方面存在较高的相似度[2]。热射病患者的血浆脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）也叫做类毒素，具有较高的浓度表达，能够达到8.6 ng/mL。而常规的致死浓度仅为1 ng/mL。针对此种情况，有关败血症的治疗方案，可用于热射病的治疗，目的是改善个体对热的耐受程度，从而达到提高其存活率的目的。应用抗脂多糖抗体的预处理形式，能够使个体的生存时间得到延长。在此基础上，人们提出内毒素热射病模型学说，并认为热射病产生，主要是高热所造成的后果。但是在疾病具体的发生、发展期间，主要驱动即为败血症、系统性炎症等。此外，在高强度运动、高热应激情况下，肠道通透度提升。受此影响，内毒素到达血液循环，进而导致人类、动物热射病的发生。

1.1.1 类毒素血症形成对于脂多糖而言，在革兰氏阴性细菌细胞壁中存在。一般情况下，肠道内的细菌有数百种。而肠道功能的发挥，可阻断上述细菌参与血液循环。即便部分细菌能够进入循环，但是肝脏功能的发挥，可使之被有效清除，并不会使其对中枢、循环系统等造成干扰。但是血液循环内进入的脂多糖过量时，肝脏将其清除的难度增加，进而导致机体健康受到威胁。此外，热射病中类毒素血症假说主要是指受到运动、热应激的影响，表皮血管会出现扩张，进而造成内脏血管收缩[3]。与此同时，受到高热、氧化损伤、再灌注、炎细胞募集等诸多因素的影响，致使肠道通透性显著提升。在此情况下，门脉循环涌入大量的脂多糖。由于此过程超出肝脏、免疫系统清除、处理的速度，所以体循环中内毒素数量增多，最终造成内毒素血症的发生。基于此，急性炎症性反应发生，最终诱发坏死、弥漫性血管内凝血（dessiminated intiavascular coagulation, DIC）、多脏器衰竭（multiple organ failure, MOF）等，甚至还有其他多见的热射病表现。

1.1.2 运动抑制免疫系统运动能够对T 细胞亚型（Th1、Th2 细胞）之间的平衡产生一定的影响，并且还可抑制自然杀伤细胞（nature killer cell, NK），使之细胞毒活性（cytotoxic activities, CA）出现异常。此外，在运动的影响下，淋巴细胞会有增殖反应的出现。而上述环节的改变，机体的免疫功能也会出现一定程度的变化。Th1 细胞具有细胞免疫的功能。在其正常的状态下，能够维持抗细胞中病原体吞噬细胞的活性。而对于Th2 细胞而言，是体液免疫环节的主要细胞，且与B 细胞的关系密切。而受到剧烈运动的影响，Th1 细胞免疫受到抑制[4]。在此情况下，会刺激更多Th2 细胞因子产生。其中白细胞介素、肿瘤坏死因子、γ 干扰素等，均为常见的细胞因子，受到Th1 细胞免疫的影响，会有所提升，此外，该种情况还会增加Th1 免疫的感染机会增多。受此影响，免疫系统的正常功能难以发挥，进而导致其无法有效清除循环内的脂多糖。Th2、细胞因子之间存在一定的相关性，并且于急性炎症性反应中的作用突出。

1.1.3 炎性细胞因子受到剧烈运动、高热的影响，脂多糖开启进入血液循环的机制。随着循环内脂多糖的浓度不断提升，急性炎症性反应也会被激活，进而驱动热射病的进展。而在整个过程中，关键合成者即为中性粒细胞、单核细胞等。二者不仅参与机体的局部炎症反应，而且还与组织修复细胞因子等有关[5]。尤其是脂多糖，其属于诱导剂的一种，能够对中性粒细胞、单核细胞等产生一定的影响。在此情况下，炎症反应发生，并不断产热。

1.1.4 细胞因子所致热信号的中枢传递机制对于炎性细胞因子而言，于体液调节的发热中的作用显著。这类因子属于亲水肽分子，能够在不通透血脑屏障的状态下，对下丘脑热调节中枢进行刺激。究其原因，细胞因子的转运主要是通过血液循环而进行，对脑内缺少紧密连接部位室周器产生作用。室周器属于一组脑内存在密集血管结构、缺乏血脑屏障的组织。其主要结构即终板血管区、穹隆下器官等。受到缺少血脑屏障的影响，细胞可在循环信号分子直接显露[6]。而上述细胞可基于特殊的受体作用，可感受相应的信号分子。此外，循环细胞因子能够影响脑中内皮细胞、血管周围细胞，使这些细胞内的特别受体被干扰，并将信号传递至中枢。另外，对于细胞因子而言，有自身的可激活、有饱和效应的转运系统。而基于此系统，其能够通过血脑屏障。

1.2 直接热损害机制

在组织内毒素生成方面，主要是采取激素、非吸收性抗生素、胃灌洗术的发生，进而使得机体在核心温度低于43.5℃下发生热射病的风险降低。然而在个体体温超过43.8℃的情况下，虽然该阶段内的血浆脂多糖浓度没有显著的提升，但是并没有阻止热射病的发生。这是因为热射病产生还与高热直接作用于组织细胞有关。由此可见，热射病发生过程包括两条途径，且二者相通内毒素、热均会对组织细胞造成不良影响。相关研究显示，机体温度为43～45℃时，属于热射病发生的耐受体温的最高温度[7]。针对高于43.5℃高温造成的热射病，分析原因，在高热过于强烈的情况下，热休克蛋白72 的保护作用丧失。基于细胞骨架蛋白、细胞内蛋白等发生变性，并且失去折叠，最终加速细胞的死亡。

2 热射病的临床救治

在热射病发生后，核心救治对策即为迅速降温、保护器官功能。相较于其他创伤患者而言，热射病发生后，第一时间迅速降温非常关键。就热射病病程而言，主要是3 个阶段。阶段一：高热，该阶段属于神经损伤的急症期。阶段二：血液系统—酶促反应期，在发病后的24～48 h 内达峰。阶段三：肝肾功能异常晚期，该阶段的临床表现持续时间超过96 h[8]。具体开展救治期间，要求医疗救治人员尽早识别疾病，并开展正确的治疗，以此达到改善患者预后的目的。

2.1 体温控制

热射病发生后，患者的核心体温持续＞40.5℃，并且预后不佳。针对此种情况，在患者没有心肺复苏延迟降温的情况下，应第一时间采取降温的措施。不仅如此，降温干预需要维持患者治疗的全过程。在控制病情恶化方面，需要患者的目标体温＜39℃，在条件允许的情况下，其体温的最佳温度最好能够维持在38～38.5℃。通过采取快速降温（速率＞0.1 ℃/min）的形式，能够保障热射病患者的安全，并且具有确切改善其预后的价值。就当前来看，最佳的降温手段即为冷水浸泡。相关研究证实，冷水浸泡降温措施的应用，降温速率能够达到0.2～0.35 ℃/min。但是对于一些热射病患者而言，其发生的情况较为特殊，存在环境中无冰水、冷水。具体处理期间，主要是采取大量浇水的形式，以此加快其体表的散热速度，同时，加快空气流通也非常必要。若为经典型HS 老年患者，最佳的降温措施还是冷水浸泡[9]。另外，还可结合患者的时间情况，选取一种或多种加快热传导的手段，或者应用加快热蒸发的形式。常用手段包括输注冷液体、冰袋、冷敷包等。对于HS 而言，其核心温度升高的气道较多，当前临床没有加速降温药物，并且禁用阿司匹林、对乙酰氨基酚等。究其原因，此类药物会造成HS 患者凝血功能异常，甚至引起肝损伤。

2.2 器官损伤治疗

器官损伤属于热射病的典型危害之一，治疗期间需要采取合适的方式并逆转患者热损伤，从而改善其器官功能。实际治疗过程中，做好器官支持治疗非常必要。

2.2.1 热射病院前救治与急诊处置在现场治疗方面，涉及以下几方面内容：①心肺复苏。心肺复苏属于高级生命支持的流程，并配合氧流量维持，保持4 L/min，确保患者的血氧饱和度＞90%。②核心体温。对患者的肛温进行监测，当其有高热表现时，及时进行物理降温。针对劳力型HS 的患者，主要是应用冷水浸浴的处理对策。而对于经典型HS患者，借助于加速热传导的手段，并尽量应用蒸发性降温的方案。③补液。补液过程中，主要是采取静脉输注等渗盐水的方式，输注速度为1～2 L/h。同时，开展早期扩容。④抗癫痫药物。此类药物主要是选择苯二氮卓。采取静脉输注给药的形式，药物用量约为5 mg 左右，指导患者的癫痫发作停止。应注意在实际用药期间，临床强调总量控制在20 mg内[10]。若患者为转运经典型HS，需要即刻转运到急诊处理。对于劳力型HS，在降温的同时转运，首要处理操作仍为降温。

在急诊治疗期间，主要包括下述操作：①核心体温。对患者的核心体温进行持续监护。主要是记录其直肠、膀胱内的温度，并持续性进行降温处理，指导其核心体温＜38℃。此外，还可应用降温装置、中心静脉导管等形式，向患者输注冷液体。此液体的温度为4℃，输注速度为1 000 mL/30 min。值得注意的是，患者不可应用退热药。②此阶段也需要应用抗癫痫药物。行静脉输，药物选择苯二氮卓类药物，用量为5 mg。也可应用苯妥英钠等药物，用量为15～20 mg/kg，在15 min 内完成输注。③实验室诊断。及时协助患者完成血常规、尿液的相关检查。开展血培养，检验其肾功能、肝功能等。此外，对患者的凝血功能进行监测也非常必要。结合患者的血糖、电解质、动脉血气等结果，及时发现异常，并采取对症处理的对策，可避免其死亡的风险增加[11]。④循环监护。观察患者等循环情况，若有循环衰竭出现，主要采取的对策即为开放通道，并在短时间内完成输液操作，用量为30 mL/k。对患者的循环情况进行监护，应用中心静脉压、有创血流动力学手段。确保患者的平均动脉压维持在＞65 mmHg。若有高血压疾病，则患者血压还应＞75 mmHg。值得注意的是，患者接受治疗期间，其血乳酸水平需要恢复到正常水平，并且尿量应＞0.5 mL/（kg·h）。对于补液治疗效果不佳的患者，临床主张应用去甲肾上腺素等促血管收缩的药物。

2.2.2 热射病院内重症监护病房治疗方案治疗总则方面，主要是执行高级的生命支持流程，针对情况特殊的患者，应用体外膜肺氧合干预的形式。注意对患者直肠、膀胱中温度的监护。患者持续性高热过程中，以经中心静脉导管快速输注液体的形式进行干预。一般温度为4℃，输入量为1 000 mL/30 min。在48 h 中，间隔12 h 对患者基础生命指标等检查1 次，凝血功能为1 次/4 h，后续调整为1 次/24 h。

心力衰竭的治疗，推荐行有创血流动力学监测，并予以患者超声心动图的检查。若患者衰竭的程度较轻，则可应用多巴酚丁胺，采取静脉输注的形式，初始用药量为1 μg/（kg·min），后续结合患者的实际情况，逐渐调整到2～20 μg/（kg·min）。此外，也可应用米力农等药物，经由研究证实，上述药物以50 μg/kg 的剂量维持10 min 的治疗，可有效改善患者的心力衰竭症状[12]。另外，肾上腺素的应用，对纠正心力衰竭也具有重要的作用，推荐剂量为1 μg/min。若患者的多器官功能障碍程度严重，还可应用ECMO 方案。

急性肾损伤处理期间，选择输注晶体液的形式，目的是帮助患者维持尿量，使之能够＞0.5 mL/（kg·h）。与此同时，临床还采取静推呋塞米的形式。但是值得注意的是，此药物应用期间，初始剂量为10～20 mg，后续需要结合患者的尿量情况对应用的剂量进行调整。一般情况下，对于容量超负荷、严重酸中毒，或者有高钾血症、尿毒症的患者，为使其肾脏功能获得有效替代，多应用血液透析或连续静脉-静脉血液滤过的形式。相关研究指出，于热射病早期，为患者提供持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）方案，可有效降低患者体温。不仅如此，该种治疗形式对清除患者体内的炎症介质也具有重要意义，有助于下调肿瘤坏死因子α、白介素1、降钙素原、C-反应蛋白等指标的表达。与此同时，经持续肾脏替代治疗干预后，热射病患者的相关代谢产物也会随之减少，常见包括肌酸激酶、肌酐等。此种干预形式对纠正水、电解质紊乱有显著意义，可确保患者内环境维持平衡，最终达到降低患者死亡风险的目的。需要注意的是，在液体复苏过程中，也可应用连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy, CRRT）方案，其超滤的精准度可最大程度上降低容量负荷过高所致的心力衰竭发生。对于HS 合并多脏器功能障碍综合征患者的治疗，应用CRRT 形式，除使得患者机体内的炎症介质、代谢产物等获得有效清除外，其水电解质紊乱、酸碱失衡等也被及时纠正。因大量补液状况下该方案的超滤精准度仍能够得到保证，所以患者的血流动力学水平也能够处于稳定的状态[13]。就当前研究来看，CRRT 治疗热射病的作用机制尚没有完全明确，后续还应进一步研究。

弥散性血管内凝血与其他凝血异常的处理期间，需要观察患者有无出血的倾向。若存在出血的倾向，需要输注新鲜冰冻血浆，一般为10～15 mL/kg。后续结合患者的凝血情况，输注用维持在200～400 mL。若患者的纤维蛋白原＜180 mg/dl，则在治疗期间主要是应用冷沉淀，用量为5～10 U/次。对于血小板计数＜2 万/mm3，或者存在出血，血小板计数＜5 万/mm3的患者，采取注入浓缩血小板治疗的形式[14]。

急性呼吸窘迫综合征的治疗主要是应用气管插管、机械通气的方案。上述操作的主要目的即防止液体超负荷。针对心电图改变的患者，做好持续心电监护工作非常关键。结合心电图的结果，能够掌握患者有无心律失常的情况。一般情况下，热射病患者的心电图改变具有非特异性特征。

肝衰竭处置过程中，需要重视对患者等肝功能的监测，并且持续4 d。在该阶段，还需要明确患者的精神状态。帮助患者维持血流动力学的稳定。临床用药主要是借助于N-乙酰半胱氨酸，采取静脉滴注的形式。此外，通过静脉输注3%高渗盐水、20%甘露醇的形式，也能够减轻患者的肝损伤程度。利用血液滤过的方式，可达到保护残余肝功能的目的[15]。针对应出现暴发性肝功能衰竭的患者，主要是让其口服利福昔明，3 次/d，400 mg/次。一般情况下，极少热射病患者会接受肝移植，并且也没有证据证实此种形式的有效性与安全性。

全身炎症反应综合征的典型表现即为脓毒症，当有此种情况出现时，临床主要是应用抗生素。相关研究人员在热射病器官损伤试验中，以黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇）进行干预，提示能够降低门静脉系统内脂多糖的表达，从而维持细胞间的紧密连接[16]。另外，通过予以患者重组活化蛋白C 的形式，能够使炎症反应减轻，并且还可达到改善患者功能失调凝血级联反应的目的。但是上述方法仍处于研究阶段。