胸腺素β4 在治疗缺血性脑卒中的作用机制及进展

代青海，舒凌峰，李航，朱鹏程，吴涛

1.河南中医药大学，河南郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院介入科，河南郑州 450099

缺血性脑卒中是指脑血管因狭窄或梗塞等原 因引起的脑组织缺氧、缺血和神经细胞死亡，是导致人类残疾和死亡的主要原因之一，在所有脑卒中类型病例中占85%[1-2]。缺血性卒脑中如不得到有效的控制和治疗会导致神经炎症、氧化应激，进而引起不可逆的神经肌肉功能障碍[3]。缺血性脑卒中发生后，机体由于缺氧和缺血引起免疫应激，产生大量的自由基和活性氧（reactive oxygenspecies,ROS）引起氧化损伤，并进一步引起神经细胞死亡。同时，缺血还会引起内皮细胞和巨噬细胞释放出炎性因子，诱导神经细胞死亡。这些细胞还会产生各种炎症分子，使得血管新生和神经细胞再生过程受到抑制。目前，缺血性卒中的常规治疗策略包括溶栓治疗[4]、手术治疗[5]和药物治疗[6]。相较于溶栓治疗严格窗口期的限制和手术治疗风险大的难题，药物治疗中使用神经保护剂具有保护神经细胞、降低神经毒性的特定效果，且在治疗卒中患者时，没有出现明显的不良反应[7-9]。在既往实验中发现胸腺素β4 具有保护神经细胞[10]、降低氧化应激[11]、促进血管新生等[12-13]等多种生物学功能，在神经系统疾病治疗中表现出显著的保护作用。未来胸腺素β4可能成为新的神经保护药物用于治疗缺血性脑卒中。现将胸腺素β4 治疗缺血性脑卒中作用机制的研究进展综述如下。

1 胸腺素β4 概述

胸腺素（thymosin）是由胸腺分泌的一类多肽物质，广泛存在于人体细胞中，并发挥着重要生物学功能[14]。根据分子量和蛋白结构的不同，可分为多种类型，包括α、β、γ、δ、ε、η、θ 和ι 等。其中，胸腺素β4（thymosin β4, Tβ4）是最为常见的一种，由43个氨基酸组成，具有良好的稳定性和生物相容性。在研究中发现，Tβ4 在心脑血管疾病[15-16]、肌肉损伤、皮肤创伤愈合[12]等多种疾病中都有良好的应用效果，可以促进修复、减轻炎症和提高免疫功能。在神经系统疾病包括脑缺血[17]、脊髓损伤[18]、帕金森病[15]、阿尔茨海默病[19]等疾病中，Tβ4 也发挥重要作用。

2 Tβ4 治疗缺血性脑卒中的作用机制

2.1 血管重建

Tβ4 可通过多种信号分子通路促进血管新生，Li Y 等[16]利用大鼠脑缺血模型，向大鼠脑缺血区域注射Tβ4 和生理盐水进行对比，结果显示T4 的处理组中的大鼠缺血区血管新生密度增加。进一步发现T4 通过增加ERK 信号通路的激活，并上调下游血管生成相关基因及效应分子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）bFGF 的表达，增强了VEGF/VEGFR 信号分子通路，从而刺激内皮细胞增值和迁移，进而调节血管新生的过程[20-21]。Tβ4 可以促进Wnt/β-catenin信号传导并增加血管新生的数量和大小[22]。在内皮细胞中，Wnt 信号通路被激活，促进β-catenin 的核转位并增强其依赖性转录因子的基因表达。Tβ4可以通过多种机制影响FGF-2 信号传导，从而促进血管新生。例如，Tβ4 可以增强FGF-2 的生物活性，通过促进其受体的磷酸化来增强内皮细胞的增殖和迁移。

2.2 促进神经细胞再生

Tβ4 能够减轻脑缺血再灌注损伤，并通过调节多种分子途径来保护和保持神经细胞功能，促进神经细胞再生。在缺血性脑卒中后，神经系统中的神经元受到了明显的损害，这些受损细胞的再生对神经系统恢复具有关键意义。研究表明，当神经元受到损伤时，Tβ4 能够提高细胞内多种有聚集作用的蛋白表达，如G-蛋白偶联受体激活剂的调节因子（Gαq）和蛋白激酶C-α（protein kinase C-α, PKCα），提高细胞内动力学平衡[23]。此外，Tβ4 能够抑制炎性细胞介导的神经元凋亡，通过促进神经干细胞、神经前体细胞的发育和成熟，调节神经元发生并支持神经繁殖作用的发挥。实验证明，Tβ4 具有促进神经元存活、防止神经元死亡的效果[8]。有大鼠脑损伤模型研究发现，使用Tβ4 能够减少神经元死亡，促进神经干细胞的增殖和分化，从而导致神经细胞再生增加。

2.3 降低神经炎症反应

炎性反应是缺血性卒中的主要病理过程之一。研究发现，Tβ4 可以减少炎性损伤，通过抑制轻微炎症反应和细胞因子的释放来达到治疗缺血性卒中的目的。对大鼠脑缺血再灌注（ischemia-reperfusion injury, I/R）模型注射Tβ4 后发现，Tβ4 可以降低炎症反应介质TNF-α 和IL-1β 的水平，并降低神经细胞凋亡的发生[23]。进一步的实验表明，Tβ4 可以通过激活转录因子NF-κB 和抑制p38MAPK 和JNK 等丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路的磷酸化来抑制炎症[24]。这表明Tβ4 通过抑制炎症反应来保护神经细胞。

2.4 抑制氧化应激

Tβ4 可以通过多种机制降低脑血管疾病中的氧化应激。最主要的机制包括抑制自由基的产生、增加抗化物质的生成。一项研究Tβ4 用于小鼠大脑皮质的保护作用的研究中发现，Tβ4 可以通过抑制自由基的产生，减少脑损伤区域的氧化应激指标和脑功能损害[25]。Tβ4 也可以提高缺血性脑损伤组织的过氧氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，增加抗氧化物质生成，并显著降低脑损伤程度[26]。

2.5 降低血脑屏障通透性

缺血性脑卒中也伴随着血脑屏障通透性的增加，而Tβ4 在大鼠创伤性脑损伤模型中发现可以通过影响调节血脑屏障间质细胞增殖、血管基底膜中基质蛋白的转变、细胞粘附分子表达、导致小血管产生微环境减压，减少血脑屏障的通透性及其后续的脑水肿损伤。具体而言，Tβ4 处理能够减少血脑屏障通透性，降低脑水肿程度，并且增强血管基底膜的完整性，减少神经炎性细胞浸润和脑组织坏死[27-28]。该研究同时还发现Tβ4 可以抑制炎症反应和神经细胞凋亡，进一步证实了Tβ4 在治疗神经系统疾病中的作用机制。

3 Tβ4 在临床应用中的前景

Tβ4 在心血管疾病中通过调节巨噬细胞活性，减轻移植物排斥反应。其还可以促进新冠状动脉和血管的形成以维持心肌血液供应，减轻心肌梗死后的心肌损伤。Tβ4 在肌肉损伤和修复的试验中已证明可缩短创伤愈合时间，并促进肌肉纤维的增生和分化。为促进干细胞分化和血管生成。Tβ4在皮肤创伤愈合领域也广泛研究，可维持毛囊和角质形成、促进创口愈合和血管生成等方面具有保护作用[29]。研究发现Tβ4 的表达与不同肿瘤的分期、预后及生存率也存在密切联系，且可能作为预测肿瘤的相关指标进行监测[30-34]。Tβ4 在消化系统中具有多个重要的作用。①Tβ4 被发现在胃黏膜细胞中高表达，可以促进胃黏膜的修复和保护胃黏膜。当胃黏膜受到损伤时，Tβ4 可以通过促进细胞迁移、增强上皮细胞的粘附能力以及减少炎症反应来加快伤口愈合[35]。②Tβ4 还在肠道中发挥重要作用，可以促进肠道创面的上皮细胞迁移和再生，加速肠黏膜修复和愈合过程。当肠黏膜受到损伤时，Tβ4 可以增加肠道上皮细胞的存活，抑制细胞凋亡并促进肠道干细胞的分化。这些作用有助于维持肠道屏障功能，减少微生物和有害物质的渗透，防止炎症反应和感染[36]。③Tβ4 还被发现在胰腺中存在，并参与胰岛的生物学过程。研究表明，Tβ4 可以促进胰岛细胞的增殖和分泌功能，有助于维持血糖的正常水平。④Tβ4 还可以减少胰岛细胞的凋亡，保护胰岛功能不受损伤[37]。

但是，Tβ4 的临床应用剂量是否安全有效，还需进一步评估。在动物实验中，将Tβ4 的剂量设置为0.01～10 mg/kg，结果显示组合给药下，将剂量控制在0.5 mg/kg，无明显中毒症状及其他不良反应，安全性也比较好[38]。Tβ4 可通过多种途径在临床上进行应用，如脑室注射、鼻注射、静脉注射等。一些前期临床实验也探究了Tβ4 作为治疗剂的安全性和有效性。然而，这些实验的结果各异，在大数据和多中心随机双盲临床试验中尚未展示其治疗的符合性，临床应用尚未被完全证明，有待大规模、多中心的进一步研究[39-40]。

4 讨论

Tβ4 作为一种神经保护剂，在神经系统疾病中具有广泛的研究和应用前景。其通过多种神经保护机制，如减轻炎症反应、降低氧化应激、提升神经细胞存活率等，来保护神经元，增加新生血管密度，减轻梗死面积促进缺血性脑卒中愈后恢复。然而，目前的结果还有待大规模、高质量的多中心临床研究进一步验证其疗效和安全性；同时，也需要完善其药物特性,如剂量、给药方式及给药时间窗等，以期更好地推动Tβ4 在缺血性脑卒中的临床应用。