右美托咪定预防非心脏手术高龄患者术后谵妄的给药时机和剂量研究

李华，周香莲，周世梅，张静，钱滔来

深圳市前海蛇口自贸区医院麻醉与围手术期医学科，广东深圳 518000

对于非心脏手术高龄患者而言，因其中枢神经系统和蓝斑，以及边缘系统的神经核通常已处于衰老状态[1]，脑内的神经递质及乙酰胆碱等物质的含量水平明显改变，脑部功能相对减弱，对于麻醉药物的耐受性及代谢能力均相对较弱，在接受手术治疗时往往更易产生术后谵妄（postoperative delirium,POD）[2-3]。而右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）能够较好地发挥镇静镇痛及抑制患者交感神经兴奋等重要作用，对于POD 的产生存在明显的抑制效果[4-5]。但目前临床关于Dex 的给药时机和剂量的研究报道较少，选取2020 年5 月—2022 年5 月在深圳市前海蛇口自贸区医院进行择期非心脏手术的患者500 例为研究对象，对此进行深入研究有助于更好地预防非心脏手术高龄患者的POD 风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院进行择期非心脏手术的患者500 例作为观察对象，按随机数表法分成A、B、C、D、E 5 组，每组100 例。其中A 组男64 例，女36 例；年龄65～89 岁，平均（75.21±2.06）岁。B 组男62 例，女38 例；年龄66～87 岁，平均（75.30±2.14）岁。C 组男65 例，女35 例；年龄65～87 岁，平均（75.34±2.19）岁。D 组男61 例，女39 例；年龄67～88 岁，平均（75.29±3.03）岁。E 组 男64 例，女36 例；年 龄66～89 岁，平 均（74.97±2.81）岁。5 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已得到医院医学伦理委员会的审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①接受包括胸外科、肝胆外科、腹部外科、骨科和泌尿外科的手术患者；②年龄≥65 岁；③体质量为50～85 kg；④美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级为Ⅰ～Ⅲ级。

排除标准：①受教育时间＜6 年者；②术前合并有癫痫、帕金森及严重心动过缓等疾病者；③术前即存在显著的视觉或听觉障碍，神经系统疾病或精神疾病者；④入组期间接受其他心脏或非心脏手术者；⑤术后出血严重的低氧血症及心血排血量严重下降者。

1.3 方法

所有患者均术前禁食禁饮＞8 h，采用常规全麻手术，并舒芬太尼+丙泊酚+顺阿曲库铵的常规麻醉诱导，术中予以心电监护、脑氧饱和度监测。A组麻醉诱导前10 min 开始以0.5 μg/（kg·h）的剂量静脉泵注Dex（国药准字H20090248，规格：2 mL∶200 μg），术中继续泵注Dex 0.2 μg/（kg·h），直至术毕。B 组麻醉诱导前10 min 开始以0.8 μg/（kg·h）的剂量静脉泵注Dex，术中继续泵注Dex 0.2 μg/（kg·h），直至术毕。C组麻醉诱导前10 min开始以0.5 μg/（kg·h）的剂量静脉泵注Dex，术中继续泵注Dex 0.2μg/（kg·h），直至手术结束前15 min。D 组麻醉诱导前10 min 开始以0.8 μg/（kg·h）的剂量静脉泵注Dex，术中继续泵注Dex 0.2 μg/（kg·h），直至手术结束前15 min。E 组麻醉诱导前10 min 开始以0.8 μg/（kg·h）的剂量静脉泵注0.9%的氯化钠注射液，术中继续泵注0.9%的氯化钠注射液0.2 μg/（kg·h），直至术毕。

1.4 观察指标

比较各组POD 的发生率，简易智力状况检查法（Mini-Mental State Examination, MMSE）以及围术期不良反应的发生率。①POD 评价：入院时（T0）及术后第1（T1）、5（T2）、7（T3）天时，分别采用老年谵妄测评量表（Confusion Assessment Method, CAM-CR）[4]评估5 组患者是否存在POD，比较各组与对照组间POD 的发生率，以及各组之间POD 的发生率。该量表包括11 个问题，每个问题采用不存在、轻度、中度和严重4 级评分法，将每个问题的得分相加得出总分，≤19 分提示该患者不存在谵妄，20～22 分提示该患者可疑谵妄，＞22 分提示该患者存在谵妄。②MMSE 评分评价[5]：入院时（T0）及术后第1（T1）、5（T2）、7（T3）天时，采用MMSE 评估认知功能，包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言和视空间。共30 项题目，每项回答正确得1 分，回答错误或答不知道评0 分，总分0～30 分。分数27～30 分为正常，分数＜27 分为认知功能障碍：其中21～＜27 分轻度认知功能障碍，10～＜21 分为中度认知功能障碍，0～＜10 分为重度认知功能障碍。③围术期不良反应的发生率：包括血压升高、心动过缓、呼吸抑制、恶心以及总发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，进行t检验；计数资料以例数（n）和率（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5 组 患 者POD 发 生 率 对 比

A 组POD 发生率均分别较其他各组明显更低，而E 组则较其他各组明显更高，C 组POD 的发生率较D 组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），但B 组和C 组POD 的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 5 组患者POD 发生率对比

2.2 5 组 患 者MMSE 评 分 对 比

T0 时，5 组MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。T1～T3 时，A 组MMSE 评分较其他各组均更高，而B、C 组分别较D、E 组均更高，D 组较E 组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。T2、T3 时，A、E组MMSE 评分分别较T0、T1 时更低，T3 时评分较T2时更低，差异有统计学意义（P＜0.05）；T1 时，E 组MMSE 评分较T0 时更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。T1～T3 时，B、C、D 组MMSE 评分分别较T0 时更低，且T3 时评分分别较T1、T2 时更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 5 组患者MMSE 评分对比[(±s)，分]

表2 5 组患者MMSE 评分对比[(±s)，分]

注：与B 组比较，aP＜0.05；与C 组比较，bP＜0.05；与D 组比较，cP＜0.05；与E 组比较，dP＜0.05；与T0 比较，eP＜0.05；与T1 比较，fP＜0.05；与T2 比较，gP＜0.05。

T3（24.83±2.79）abcdefg（20.27±4.98）cdefg（21.22±3.64）cdefg（17.24±2.12）abdefg（14.37±3.18）abcdefg组别A 组（n=100）B 组（n=100）C 组（n=100）D 组（n=100）E 组（n=100）T0 28.21±1.33 28.09±1.24 28.14±1.57 27.98±1.94 28.06±1.39 T1（27.84±2.36）abcd（23.29±4.73）cde（24.82±3.68）cde（21.28±4.24）abde（19.74±3.97）abce T2（26.57±3.52）abcdef（22.74±5.33）cde（23.68±4.91）cde（20.77±3.62）abde（17.26±2.54）abcef

2.3 5 组患者围术期不良反应发生率对比

5 组围术期不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 5 组患者围术期不良反应发生率对比

3 讨论

在临床上，POD 在接受手术治疗的患者群体中十分常见，其会较大程度地影响患者的手术后康复进程[6-7]。尤其是对于高龄患者而言，POD 的产生能够明显降低其生活质量，由于其发病机制至今仍未明晰，在临床工作中亟须寻找到科学的防治措施。Dex 作为新型镇静类药物，已广泛地应用在手术患者短期镇静治疗上，对于POD 的防治具有潜在的作用[8-9]。因此，深入探析Dex 在预防POD 过程中的给药时机和剂量，对于临床精准地防控POD 具有重要的参考价值[10-11]。

本研究结果显示，A 组POD 的发生率（4.00%）均分别较其他各组明显更低，而E 组（36.00%）则较其他各组明显更高，C 组POD 的发生率（12.00%）较D 组（23.00%）更低（P＜0.05），这与刘丹等[10]的研究结果一致，其研究中D2 组术后谵妄为6.7%和D3 组术后谵妄为6.7%，均低于D1 组（P＜0.05）。这提示了小剂量应用Dex 应用至术毕能够较好地预防非心脏手术高龄患者POD 的发生风险。分析原因，Dex 能够使得高龄患者脑干中蓝斑所含α2 型肾上腺素有关受体产生兴奋，进而可降低其交感神经系统的整体活性，发挥镇静效果，最终产生预防POD 形成的作用。而小剂量的Dex 应用至术毕产生更低POD 发生率的原因主要可能是因为此种用药方案更适合非心脏手术高龄患者机体的耐受程度，同时作为镇静药物，过高浓度的Dex 可能反而不利于患者的综合认知能力[12]。本研究还发现，T1～T3 时A 组MMSE 评分较其他各组均更高，而B、C 组分别较D、E 组均更高，D 组较E组更高（P＜0.05）。组内比较，A、E 组T2、T3 时的MMSE 评分分别较T0、T1 时更低，T3 时评分又较T2 时更低，同时E 组T1 时评分较T0 时更低（P＜0.05）。B、C、D 组T1～T3 时的MMSE 评分分别较T0时更低，且T3 时的评分分别较T1、T2 时更低（P＜0.05）。这提示了应用Dex 能够有效改善非心脏手术高龄患者的认知功能，且小剂量的Dex 应用至术毕的改善效果最佳[13]。原因在于小剂量的Dex 应用至术毕方案通过持续性的低剂量药物处理，强化了细胞外信号调节激酶以及非受体酪氨酸激酶的整体磷酸化进程。而前者与人体的记忆功能密切相关，后者则与脑内神经递质的释放存在紧密关联，能够有效保护患者的记忆和学习功能。此外，Dex 能够对非心脏手术的高龄患者中枢和外周神经系统的有关α2 肾上腺受体产生作用，并有效抑制其交感活性，从而减轻了机体的氧化应激反应状态。同时还能激活患者机体内的胆碱能相关抗炎通路，最终降低了机体内炎症反应的强度。本研究结果显示，各组围术期不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这提示了小剂量的Dex 应用至术毕方案通过持续性的低剂量药物处理不会明显增加非心脏手术的高龄患者的围术期不良反应，具有较高的安全性。戴中亮等[6]报道指出，低剂量的Dex 能够有效降低不良反应的发生风险，更适合对于手术麻醉时耐受性更低的高龄患者。

综上所述，小剂量的Dex 应用至术毕方案能够有效预防非心脏手术的高龄患者POD 形成，且能改善患者的认知功能，安全性较好，值得推广。