免疫检查点抑制剂相关皮肤毒性的中医药治疗

王燕 杨吉利 张越 孙守坤 卢义 王欢 曾传富

(1长春中医药大学,吉林 长春 130012;2吉林省肿瘤医院中西医结合科)

免疫检查点抑制剂(ICIs)是通过解除程序性细胞死亡蛋白(PD)-1或程序性死亡受体(PD)-L1免疫检查点对T细胞活化和增殖的抑制作用,阻断PD-1/PD-L1信号通路,从而增强T细胞杀伤活性,达到消除肿瘤的临床作用〔1〕。然而,随着免疫检查点抑制剂的推广与运用,其相关不良反应(IrAEs)也带来了新的挑战。研究发现〔2〕,最常见的IrAEs是皮肤反应与消化道反应,其中发生率更高是皮肤反应。西医上对其治疗比较单一,主要是予以糖皮质激素治疗,虽然可以达到快速起效的作用,但长期用药治疗会对机体产生一定的危害。中医认为ICIs为阳热之品〔3〕,临床常因使用ICIs而致体内温热阳邪积聚,伤津耗血,化燥伤阴,或内陷营血,发为瘙痒、皮疹、白癜风等病。国内中医学者采用中医药治疗IrAEs的文献报道较多,疗效较好,被认为是潜在的有效治疗方法。本文对irAEs机制及中西医治疗现状进行综述。

1 现代医学对IrAEs的研究现状

1.1IrAEs的发生机制 恶性肿瘤免疫疗法于2013 年被《Science》杂志评为年度十大科技突破之首。与传统的化疗、放疗及靶向药物治疗等方式相比,肿瘤免疫治疗作用时间更持久,治疗效果更彻底、同时免疫检查点抑制剂作用于全身免疫系统,能阻断多个信号通路,作用范围更广〔4,5〕,但IvAEs也是临床工作者不能忽视的一部分。现阶段IrAEs发生的具体机制尚不明确,有学者认为〔2〕,其发生是由于T细胞激活过程的平衡被ICIs破坏,正常器官和组织中自我免疫耐受减弱,活化的T细胞增殖和促炎症反应细胞因子释放引起,激发自身免疫反应性炎症的过程中机体组织或器官免疫反应异常增强,从而导致正常组织或器官受损〔6〕。也有研究认为,免疫检查点在维持免疫稳态中发挥重要作用,ICIs的应用破坏了免疫稳态从而导致出现IrAEs〔7〕。有研究指出〔8,9〕应用ICIs治疗中发生IrAEs的患者,可能会取得更好的临床治疗效果,出现IrAEs的病例其客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)都优于未出现IrAEs的病例。

1.2皮肤IrAEs的临床研究现状 皮肤反应是IrAEs中最常见,也是发生最早的一种,其临床发生率为30%～40%,常发生在治疗后2～3 w〔10〕。不同ICIs引起皮肤不良反应略有差异,一项包含20 128例患者的系统综述和荟萃分析显示〔11〕,抗PD-1抗体引起的3级及以上皮肤IrAEs的平均发生率要高于抗PD-L1抗体,与PD-1或PD-L1抑制剂相比,由细胞相关抗原(CTLA)-4 抑制剂引发的3～4级ICIs相关皮肤反应发生率更高。常见的皮肤IrAEs为皮疹、瘙痒及白癜风等,药物超敏综合征、银屑病、血管瘤及大疱性类天疱疮临床发生率较低〔12〕。Curry等〔13〕报道,3 825 例抗 PD-1抗体(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗) 治疗的患者中,有1 474 例出现各级别的皮肤反应,其中最常见的是瘙痒、白癜风及未做特别说明的反应(NOS),其他反应如痤疮及苔藓样皮炎也可见。研究发现〔14〕,PD-1/PD-L1单抗在临床抗肿瘤的应用中所引起的皮肤IrAEs多数是轻度且可逆的,其发生的中位时间大约为5 w,大部分可在5～6 w内痊愈,较少会影响ICIs的继续使用。但IrAEs不止发生于单个器官及组织内,所以当皮肤IrAEs出现时,要同时注意患者心肺或肝脏等器官是否发生相应变化。根据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》〔15〕,皮肤反应为1级患者,可不停用ICIs,以观察为主,可不予以治疗;出现2级反应患者,可考虑停用ICIs,予以治疗,推荐治疗方案以口服、外用及静脉注射糖皮质激素为基础,以和(或) 联合抗组胺药物为主;若出现3级皮肤反应者,需要停药治疗,或联合免疫抑制剂及生物制剂;4级反应则需要永久停药〔16〕。出现4级及以上反应者,不但会影响ICIs的临床疗效,达不到预期抑制肿瘤的效果,严重者,甚至会危及生命。现代医学对皮肤IrAEs的干预主要为糖皮质激素治疗,但糖皮质激素长期应用,还可能导致肥胖、乏力、骨质疏松、高血糖及心脏反应〔17,18〕,从而使患者的生存质量进一步降低。

2 中医药对皮肤IrAEs的研究现状

2.1中医对恶性肿瘤及免疫治疗的认识 中医认为恶性肿瘤的发生与正邪相争、机体阴阳失衡有密切关系。《黄帝内经》中有“正气存内,邪不可干”的论述,《医宗必读》中也有“积聚之成也,正气不足而后邪气踞之”的观点,说明正气不足为恶性肿瘤发病的根本病因。《灵枢·九针论》中便有“四时八风之客于经络之中,为瘤病者也。”的论述,说明肿瘤的发生与外来邪气关系密切。而“阴平阳秘,精神乃治”更进一步说明体内阴阳平和才能使机体保持精神旺盛,各脏腑活动正常,免受外来邪气侵袭。故现代中医普遍认为,恶性肿瘤的发病以正气亏虚为基础,以感受外来邪毒及情志内伤、饮食损伤等病理因素为主要病因,以气滞、血瘀、痰浊、热毒为主要病理变化,久则发为“积聚”或“癥瘕”〔19〕。基于正气亏虚理论,中医自古以来便有扶正袪邪的治疗原则。中医免疫一词最早见于《免疫类方》一书中,其认为“免疫”即为扶助正气,调和阴阳,提高防御邪气的能力,从而使机体免受疫病侵袭〔20〕,进一步抑制恶性肿瘤的发生及发展。而现代医学肿瘤的免疫治疗是指应用免疫检查点抑制剂,解除PD-1或PD-L1免疫检查点对T细胞活化和增殖的抑制作用,恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能从而达到消除肿瘤的临床作用,这与中医对免疫治疗的认识基本一致。

2.2中医对皮肤IrAEs及其发病机制的认识 古籍中对于IrAEs并无明确论述,但中医将所有药物引起的皮肤反应归属于“药疹”、“药毒疹”范畴。《诸病源候论》中有云：“凡药物云有毒及有大毒者,皆能变乱于人为害,亦能杀人”,故现代中医多认为皮肤IrAEs的发生积滞为“免疫药毒”浸润肌肤所导致的“药毒疹”〔21〕。早在《素问·生气通天论》中提到“汗出见湿,乃生痤痱,劳汗当风,寒薄为皶,郁乃痤”,由此可以得出,出疹是由于风、寒、湿三邪侵袭肌表,邪气郁于肌肤腠理所致〔22〕。《金匮要略心典》中有云：“毒者,邪气蕴蓄不解之谓”说明药疹的发生是药毒与体内湿热之邪相结,蕴结于肌肤所致。有研究基于IrAEs的临床表现进行中医理论归纳与分析并探讨其机制,指出ICIs的中医性味当属“温、热、甘、辛”,具有升浮之性,有小毒〔3〕。《温病条辨》中指出“温热阳邪也,阳盛伤之阴也”说明温热阳邪,易伤津耗血,易内陷营血,化燥伤阴。《六因条辨》中有“斑为阳明热毒,疹为太阴风热。”的论述,说明出疹皆与肺卫风热有关。有现代医家认为〔23,24〕,恶性肿瘤患者,素受“癌毒”侵犯,正气亏虚,ICIs又为阳热之品,免疫药毒进一步损伤正气,导致气虚而发病,根本病因为正虚毒盛。还有研究认为〔25〕,药疹的发生为体内热毒瘀滞,从而导致热入营血,迫血妄行,血出溢于肌肤而见出血点,或热毒瘀滞,热毒伤阴,导致津液受损,肌肤失于濡养,可见皮肤干燥脱屑,故根本病因可归纳为热毒伤阴、气阴两伤。《诸病源候论·疮诸病·头面身体诸疮候》认为“肺主气,候于皮毛;脾主肌肉。气虚则肤腠开,为风湿所乘;内热则脾气温,脾气温则肌肉生热也。湿热相搏,故头面身体皆生疮”由此可以得出,皮肤反应病位主要在肺与脾,主要病机为正气亏虚,又因湿热之邪侵袭,瘀滞于体内,进一步伤津耗血、损伤气阴导致。

2.3中医药对皮肤IrAEs的分期治疗 皮肤IrAEs的发生是由浅入深的过程,早期主要以皮疹及瘙痒为主,主要病因为正气亏虚,又外感风热之邪,张培影等〔26〕在临床治疗中以益气祛风,清热解表为主要治则,对60例患者予以自拟消疹方,研究结果显示治疗组各级药疹的发生率皆低于对照组,生活质量皆有明显改善。药疹中期以湿热蕴结为证,若以湿盛为主,临床表现多为疱疹,可伴有流脓水等,治疗多以清热利湿为主,方可选用三仁汤合二妙散加减,若以热盛为主,邪热迫血妄行,则可见皮下出血点或伴有局部皮肤发红发热等,有研究〔27〕以清热化湿,凉血解毒为主要治法,方以犀角地黄汤为主,改善患者生活质量。药疹前期失治进展到后期,导致毒盛伤阴,气阴两伤,热盛血燥,临床表现多为皮肤干燥脱屑,伴随口干、短气等症状,张誉华〔28〕以清热凉血,益气养阴为主要治法,对80例药毒疹患者予以自拟方养肺消疹方治疗,取得良好的临床疗效。药疹后期热伤阴血,血虚动风,还可出现血虚风燥证,以养血润燥,祛风消疹主主要治法,方以四物消风饮加减为主。此外,中医治疗皮肤IrAEs还可予以外治法,如中药塌渍或各中药洗液等。申文等〔29〕入组201例患者,采取随机数字表法分为治疗组及对照组,治疗组予以止痒平肤液局部涂抹于皮肤,结果显示治疗组在治疗皮疹分级及皮肤瘙痒等方面都优于西医对照组。陈泓志等〔30〕以清热燥湿,祛风止痒为法,予以苦参、金银花、白鲜皮、黄芩及菊花等中药进行溻渍或药浴。其他如复方炉甘石洗剂及金银花煮水等在临床都取得良好疗效。

综上,现有研究表明〔31,32〕,中医药的应用在免疫相关性皮肤反应的防治中起到重要作用。中医从整体出发,统筹兼顾,不止考虑到皮肤反应的病因病机的不同,更是兼顾个人体质的差异性进行分别施治,提高有效率。同时中医注重未病先防,在治疗现有不良反应的基础上,同时防治其他脏腑不良反应的产生,治愈率高,无毒副作用,更具有安全性。但中医对皮肤IrAEs的治疗缺乏统一的标准,缺乏规范化的管理,也缺少探讨性的交流研究,故在以后的临床研究中,要采用公认、科学、客观的科学方法进行研究,寻求更为安全且高效的治疗措施,同时要加强宣传中医治疗的力度,使其在临床中能更加被患者认可及应用。