老年胃食管反流病治疗现状和进展

徐徐 刘曼 王丹

(吉林大学第一医院胃肠内科暨内镜中心,吉林 长春 130021)

老年人群是胃食管反流病(GERD)的高危人群,过去的二十年中,中国的GERD患病率从6.0%升高至10.6%,老年人群中的发病率随着年龄的增长也在逐渐增加〔1〕,这可能与全世界人口老龄化加剧以及生活环境和饮食结构的改变有关。老年GERD患者病因复杂、症状多样,易误诊或漏诊,而且容易伴随多种并发症或合并心理障碍,由于目前诊断及治疗方法的限制,具有不易痊愈的特点〔2〕,给患者及家人、卫生服务和社会带来巨大的经济负担〔3〕。老年GERD患者诊断的标准化及治疗方式的选择已成为目前研究的热点,而治疗的规范化显得尤为必要。目前GERD治疗仍以药物为主,而对于老年患者由于药物的不良反应限制和患者依从性的下降,非药物治疗方法的探索也在不断更新。本文就老年GRED患者治疗进展做一综述。

1 GERD的治疗概述

老年患者GERD的治疗目标与年轻患者相似,主要是缓解症状、促进黏膜愈合、预防复发和防治并发症。治疗方法包括一般治疗、药物治疗、手术及内镜治疗。一般治疗主要为调整生活方式,避免GERD的诱发因素。药物治疗有抗酸药、抑酸药、促动力药、神经递质类药物,其中抑酸药以质子泵抑制剂(PPI)为首选〔4〕。对于病情严重及伴有并发症的老年人来说,单纯药物治疗效果有限,且长期服用药物易造成经济负担及心理障碍,而手术及内镜治疗可快速缓解症状,降低药物使用量及不良反应。然而目前GERD治疗存在的问题是,上述所有的治疗方法仅能通过人为增强下食管括约肌(LES)压力,减少反流发生或控制反流液的pH值来缓解症状,不能完全重建正常的抗反流屏障功能,因此很难从病因上治愈,且具有易复发,病程长,费用大等特点。针对身体状况差、伴有全身疾病的老年患者,药物和非药物治疗都具有更高的风险,因此在决定治疗方案前需要进行综合性评估,包括既往PPI疗效分析、内镜、食管测压及反流监测的联合评价等。

2 一般治疗

饮食和生活方式的改变作为药物及其他治疗的基础,同样起到预防胃食管反流的作用。戒烟戒酒、减肥、避免诱因食物(咖啡、巧克力、碳酸饮料、辛辣刺激或高脂肪食物)及药物、避免过量及睡前3 h内进食、抬高床头等可以改善反流事件的发生率及严重程度。但考虑到不同患者的个体化治疗,以上改变并不适用于全部老年人,如抬高床头在合并有心脑血管疾病或由于其他系统疾病必须使用相关药物的老年患者中需要特别考虑。

3 药物治疗

3.1抗酸剂和海藻酸盐 抗酸剂和海藻酸盐可通过覆盖在食管内壁,形成一层防护屏障,直接中和食管内酸,快速缓解症状。常见的抗酸剂有铝碳酸镁和海藻酸钠等。海藻酸盐通常与抗酸剂联合用于轻中度胃食管反流症状患者的短期治疗(1～4 w),起效速度快于PPI及H2受体拮抗剂(H2RA),且具有良好的安全性〔5〕, 一般用于PPI或者H2RA受体拮抗剂治疗失败患者的替代治疗。但该类药物不影响胃酸分泌、作用时间较短(通常为30～60 min)、不能长期缓解症状,再加上老年GERD患者糜烂性食管炎患病率较高,仅通过对症治疗无法实现黏膜愈合,因此不主张单一长期使用,其不良反应包括便秘、腹泻、钠超载、高钙血症和干扰其他药物的吸收,特别是抗生素的吸收等〔6〕。因为老年患者药物毒性风险的升高,抗酸剂的使用也要警惕。

3.2H2RA H2RA的特点是基础及夜间抑酸能力较强,但抑酸强度及持续时间不如PPI,适合轻症GERD患者,对中-重症病例效果欠佳,易产生耐药性,而且肝脏细胞色素P450酶系统的影响会干扰其他药物( 如华法林、苯妥英钠等)的代谢。H2RA从第一代发展到第四代依次为：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁、罗沙替丁,其抑酸作用逐步提高,粒细胞缺乏等不良反应逐步减少。尽管药物水平不断升级,其对于愈合破损黏膜的能力仍有限。H2RA可能引起以下不良反应：中枢神经系统副作用,如精神错乱、谵妄、头痛、头晕等〔4,7〕;男性乳房发育症和阳痿的抗雄激素副作用;窦性心动过缓、房室传导阻滞和QT间期延长的心脏副作用及贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的血液学副作用及连用2 w后老年人可能出现耐药性,影响肝肾功能,因此在老年患者群体中的使用率比PPI低。夜间酸突破(NAB)是老年GERD患者常见现象,部分研究发现在PPI标准剂量的基础上,H2RA可作为加强抑酸的辅助疗法,有效减少NAB发生。

3.3PPI 与抗酸剂和H2RA相比,PPI通过更大程度和更长时间地抑制胃酸分泌,在控制反流症状和并发症方面有着更显著的疗效,尤其适用于伴有严重症状和并发症的老年患者。同时,相较于H2RA治疗老年GERD患者, PPI能够更快地愈合破损的食管黏膜。常用的PPI有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑和雷贝拉唑等,是目前治疗GERD最有效的药物。有研究〔8〕证明PPI对于非典型GERD症状(如咳嗽和呼吸短促)有效,为老年人合理使用PPI提供了另一依据。而且对于有吞咽困难症状的老年患者,兰索拉唑和奥美拉唑均为粉末状,有更易服用的特点。

不同品种PPI的血浆清除率与年龄变化的关系不同,通过比较年轻和老年人群中的药代动力学数据,发现使用兰索拉唑、奥美拉唑或雷贝拉唑治疗的老年患者的半衰期显著增加,血浆清除率显著降低。因此,老年患者对于PPI的需求剂量可能要比年轻人低。相比之下,泮托拉唑和艾司奥美拉唑的药代动力学相对不受年龄的影响。这些药代动力学差异的临床相关性尚不完全清楚,使用时应结合患者整体情况选择合适种类。

PPI常见不良反应轻微,严重不良反应罕见,但对于高龄老年患者或严重肝肾功能不全患者应酌情减量。多年大量的实验研究表明长期或大剂量使用PPI可能使以下并发症风险增加：感染,例如肝硬化患者的细菌性腹膜炎、腹膜透析患者的腹膜炎、艰难梭菌感染、社区获得性肺炎、胃肠道感染等;钙质吸收不良导致的骨质疏松和骨折;肾脏疾病、缺血性心脏病、营养吸收不良、维生素(B12和C)和微量营养素(铁、钙和镁)缺乏等;老年人痴呆、行动障碍和复发性跌倒〔7,9〕。更有报道指出长期使用PPI与胃癌风险增加有关,可能是胃癌的独立危险因素〔10〕。但需要强调的是,这些不良反应的报道多限于回顾性研究,无法完全证实与PPI的使用具有明确的因果关系,且发生率总体较小,临床上PPI的使用目前仍处于治疗GERD及其并发症的首要地位。在PPI治疗中联合使用双歧杆菌能够很大程度上纠正老年人使用PPI后出现肠道菌群失调的现象。奥美拉唑通过竞争CYP2C19途径干扰氯吡格雷向其活性代谢物转化,从而影响药物代谢,这种干扰的意义仍然存在争议,但可通过改变PPI种类或改用H2RA可改善这种干扰。

3.4钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB) P-CAB 通过与K+竞争H+-K+-ATP酶上的结合位点,同时抑制该酶活性,减少胃酸的分泌。P-CAB起效相比于传统PPI更加迅速,并能够将胃内pH提高到比PPI更高的水平。P-CAB的药代动力学和药效学特征提示其理论上优于PPI,来自亚洲的实验证据〔11〕表明,P-CAB在糜烂性食管炎的愈合中可能优于PPI,并且可能对PPI难治性患者有效,但该结论尚未在全世界人口中得到证实。而针对P-CAB不良反应的研究,仅提示可能出现与抑酸相关的高胃泌素血症〔12〕,但对于老年人的用法及疗效和相关不良事件目前尚无确切报道,仍需进一步观察研究。

3.5促动力药 在难治性胃食管反流、胃食管反流伴低动力障碍及胃排空延迟患者中,促动力药物联合PPI治疗可有效改善症状、提高症状的缓解率〔13～15〕。而美国最新的指南则明确不推荐使用促动力药物治疗GERD,除非有胃轻瘫的客观证据〔16〕。常见的促动力药物有甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、伊托必利、西尼必利和普芦卡必利等,其作用机制包括：通过抑制多巴胺受体、激活胃动素受体或5-HT4受体,抑制乙酰胆碱酯酶活性等,提高LES 压力、促进食管收缩、加速胃排空,减少胃食管反流及酸暴露,从而缓解症状并有可能减轻内镜下食管炎程度。

目前促动力药存在有明显的不良反应,包括腹泻、便秘、高钙血症和高镁血症及可能出现的肌肉痉挛、躁动、失眠、嗜睡、思维混乱和迟发性运动障碍等。老年患者使用甲氧氯普胺的另一风险是导致锥体外系反应,促进帕金森病的进展,临床应用逐渐减少。多潘立酮,由于不通过血脑屏障,不良反应少,对老年患者相对安全,但使用过程中可能会出现严重心率失常〔17〕,临床使用时需特别注意控制剂量。普芦卡必利,一种5-HT激动剂,批准用于治疗便秘,在一项超说明书使用研究中显示,可以改善胃排空、减少胃食管反流患者的食道酸暴露,这可能是一种潜在的附加疗法〔18〕。而伊托必利是目前对老年患者的疗效和安全性相对较好的一种促动力药物。

3.6一过性下食管括约肌松弛抑制剂(TLESRs) TLESRs通过调节多种神经递质和受体,降低餐后TLESR的发生率,减少反流事件的发生。目前γ-氨基丁酸(GABA)b是研究最多的靶点,巴氯芬(γ-氨基丁酸受体激动剂)通过控制TLESR的迷走神经通路,使LES紧张,食管延长,膈肌张力增加〔19〕。一项荟萃分析显示,巴氯芬可有效降低GERD发作频率、反酸次数和TLESR发生率〔4〕。但由于使用受到头晕、嗜睡和便秘等副作用的限制,以及部分研究提出其有中枢神经系统副作用,特别是对于伴有脑血管疾病的老年患者不良反应更加突出,目前未广泛使用〔8〕。

3.7神经递质类药物 老年GERD患者常合并精神心理障碍,在临床诊治中需要客观识别和评估,早期干预〔20〕。对于伴有精神心理障碍,或长期使用抑酸药物治疗效果不佳的老年GERD患者,可以加用神经递质调节类药物辅助治疗。常见药物有5-羟色胺再摄取抑制剂(如帕罗西汀、西酞普兰、盐酸舍曲林)和三环类抗抑郁药(如丙米嗪、阿米替林)等,通过调节突触间隙中单胺类及胆碱类递质的浓度,快速缓解抑郁焦虑症状,降低内脏高敏感性,恢复胃肠道动力。氟哌噻吨和美利曲辛是近年来研究较多的神经递质类药物,两者的复合制剂在改善老年GERD患者的精神心理问题的同时,还可以显著提高抑酸药物治疗GERD相关症状的临床疗效,且不会引发明显的不良反应,成为治疗老年GERD患者的良好辅助药物〔21〕。目前尚缺乏神经递质类药物对于老年GERD患者内脏高敏感的研究,而且该类药物的远期疗效也需要进一步研究,使用过程中同样要注意药物剂量的调整。

4 手术治疗

尽管大多数老年GERD患者可以通过药物治疗成功控制,但侵入性手术和内镜治疗的重要地位仍不可忽视。手术治疗对于顽固性胃食管反流,特别是合并食管裂孔疝或伴有难以处理的狭窄、严重出血、溃疡不愈合、需要反复吸痰、伴高度不典型增生和食管腺癌等并发症及需要使用大剂量PPI或H2RA维持的患者是合适的选择。现阶段由于腹腔镜技术的逐渐成熟,大多数临床医生优先选择使用腹腔镜进行抗反流手术,通过机械修复以恢复正常的解剖结构并重建抗反流屏障,相较于传统手术有风险低、侵入性小、死亡率低和恢复快的优点。有研究表明手术治疗在消除反流和反流引起的咳嗽方面比消除胃灼热更成功,因此对于经常出现反流和呼吸道症状的老年人可能受益更大。但由于老年人常合并心脑血管等疾病,存在较高的手术风险性及手术禁忌证,因此针对老年人GERD的手术选择仍存在一定争议。

胃底折叠术是目前推荐用于难治性GERD患者的首要治疗方法,包括全折叠(简称Nissen式) 和部分折叠抗反流手术,后者根据包绕方位又分为：前部胃底折叠术(Dor式)和后部胃底折叠术(Toupet式)。一项前瞻性研究通过比较不同年龄患者手术持续时间、术后中期和早期并发症及晚期(至少5年)结局证明年龄不会影响腹腔镜Nissen胃底折叠术后的短期和长期结局〔22〕,因此年龄并不是手术的绝对禁忌证。目前,无论是腹腔镜手术还是开放式手术,Nissen胃底折叠术都被认为是GERD手术治疗的金标准〔23〕。然而,Nissen胃底折叠术的总体术后并发症发生率为 3%,可能发生的不良事件包括胃排空延迟相关的腹泻、胃肠胀气或不适、吞咽困难,多达15%的患者再次手术,多达62%的患者在术后11～13年出现症状复发〔24〕。一项荟萃分析发现,Toupet胃底折叠术的吞咽困难发生率较Nissen胃底折叠术低〔25〕,未来针对胃底折叠术方式的选择仍需大量的临床观察总结。

近年来,研究人员开发出LINX®磁环括约肌增强术(MSA)代替手术治疗,通过腹腔镜在食管括约肌周围植入磁性钛珠重建反流屏障,其并发症发生率较低,对于年轻轻度/中度GERD患者结合食管测压蠕动正常的患者可获得有利的结局,对于老年患者,尚无客观研究证据,且由于属于侵入性治疗,在临床未大规模应用〔26〕。

国际上多学会共识指南〔27〕建议MSA 或胃底折叠术均可作为GERD患者治疗方式,MSA的治疗效果比单独使用PPI好,与完全胃底折叠术相比,部分胃底折叠术后食管裂孔疝复发、术后吞咽困难、腹胀的发生率较低,测压下食管动力正常或异常的患者均可接受部分胃底折叠术。

5 内镜治疗

内镜治疗方法作为GERD治疗的新领域,对老年人来说具有更加微创安全的优势,主要包括Stretta射频消融术(RFA)、经口无切口胃底折叠术(TIF)、经口内镜下贲门缩窄术(PECC)、内镜下抗反流黏膜切除术(ARMS)和内镜下黏膜注射与缝合术,以及针对并发症的治疗等。

RFA是通过促进纤维化反应,重塑 LES 和胃贲门的肌肉组织,恢复食管胃连接部的天然屏障作用,并最大限度地减少TLESR引起的自发反流。大量研究〔28〕证实了RFA的安全性及有效性,且不良事件发生率较小,可减少对质子泵抑制剂(PPI)的依赖性,目前广泛应用于临床,适用于明确GERD的患者,但对于合并有食管裂孔疝(长度>2 cm)和(或)其他严重并发症患者则不建议应用〔29〕。

TIF通过内吻合器模拟胃底折叠术效果,利用聚丙烯紧固件折叠食管远端周围的胃底,重建LES〔25〕。有研究表明,TIF可以有效改善GERD症状,在近三分之二对大剂量PPI治疗无反应的患者中,其持续疗效可达6年。大多数接受该手术的患者能够停止药物的使用。但这些实验研究采取了严格的排除标准,因此针对此研究结论,对于年龄在65～80岁、有小裂孔疝(<3 cm)、低级别糜烂性食管炎、内镜检查正常且无严重共病的食管酸暴露异常的患者,可以考虑TIF,其他老年人群尚无明确疗效结果。对于大多数难治性GERD患者,食管裂孔疝较大,因此不适合单独使用TIF,近年来,胃肠学家和外科医生合作提出一种新型改良方式：c-TIF(也称为HH-TIF：腹腔镜食管裂孔疝修补术联合TIF联合),有助于降低食管穿孔,TIF术后出血,气胸和严重的上腹部疼痛等不良事件的发生〔24〕。

PECC是通过套扎贲门处黏膜和部分肌层达到缩窄效果,升高食管胃连接部压力,减少反流症状。内镜下抗反流黏膜切除术(ARMS)利用切除黏膜后愈合产生的瘢痕达到加强抗反流能力。而内镜下黏膜注射与缝合术则是向黏膜下局部注射生物相容性物质或硬化剂,提高LES压力。这些新型治疗方法在老年人群中研究较少,多为小样本、短期试验,有待进一步大规模长期研究。

老年患者在考虑内镜或手术治疗前,有必要联合内镜、HREM、反流监测等手段进行综合评估,排除严重食管动力障碍性疾病,评估食管储备功能后再对治疗方式进行个体化选择。

6 心理治疗

精神心理障碍可影响老年GERD患者对PPI治疗的反应性,这就意味着,对PPI治疗无效的老年人,可适量进行心理治疗如催眠疗法或相关认知治疗,缓解其心理负担,提高药物治疗疗效。有研究〔30〕发现老年人的疾病愈合能力与精神心理状态有关,精神心理状态积极的老年人与伴有焦虑、抑郁等精神心理问题的老年人相比,疾病恢复速度快、花费低。因此适当的心理干预及治疗对于维持老年人稳定的情绪及缓解症状来说,是重要的方法。

7 其他治疗

近年来,一些新兴治疗方法的出现,有望将来在临床中得到大规模使用。①LES电刺激疗法(LES-EST)：通过经皮电刺激增加静息 LES 压力,减少反流出现的次数和酸暴露时间,缓解GERD产生的相关临床症状。有研究发现LES-EST的使用可降低大多数患者的PPI使用率,对于那些食管弱蠕动、无蠕动或无法接受传统抗反流手术需要长期使用PPI治疗的患者是一种安全有效的选择,且目前未发现明显不良反应〔31〕。②胃肠起搏器治疗：Leahy等〔32〕发现约有半数的GERD患者伴有胃电图(EGG)异常,存在明显的胃肌电活动障碍,类似于心脏起搏器,胃肠起搏器可从高位起搏点开始顺向将正常胃电节律传递至整个胃体,恢复正常胃节律和波幅,加快胃排空,减少反流事件的发生。③膈肌生物反馈治疗：膈肌脚参与形成抗反流屏障,老年GERD患者常伴有膈肌松弛,且食管裂孔疝的发生率相对较高,膈肌力量的加强可以明显改善反流的症状。老年患者可通过锻炼腹式呼吸,加强呼吸肌肌力,减少TLESR现象,降低反流事件的发生〔33〕。④上食管括约肌(UES) 辅助装置(UESAD)：现阶段大多数的诊疗多集中在恢复重建LES上,针对UES的治疗较少见。老年GERD患者出现的非典型及食管外症状通常与食管咽喉反流有关,UESAD可通过外界压力提高食管腔内压,减轻咳嗽、哮喘、肺误吸、喉炎、中耳炎、鼻窦炎、咽炎、声嘶、牙蚀等症状〔34〕。

综上所述,老年GERD患者的治疗方法大致与中青年相似,仍以PPI药物治疗为主,但老年患者常合并多系统疾病,需根据不同病情,合理调整药物的选择,降低不良反应的发生率,合并严重并发症或药物治疗疗效差的患者可在综合评估身体状况后行手术及或内镜治疗,有效缓解症状,提高老年人生存质量。近年来,胃肠病专家联合外科、心理科等多学科诊疗,提出多种新型治疗方案,其安全可行性及疗效仍需进一步在临床上探索。