自拟健脾化痰通络方治疗类风湿关节炎疗效及对炎症因子、细胞免疫功能的影响

吴 怡,朱 洁,牛文婷

(1. 张家港市中医医院,江苏 张家港 215600;2. 句容市中医院,江苏 句容 212444;3. 南京市浦口区中医院,江苏 南京 211800)

类风湿关节炎(RA)是一种慢性炎症性疾病,其特征是关节肿胀和疼痛、滑膜炎症、软骨和骨骼结构变形以及自身反应性免疫系统功能失调[1]。随着人口老龄化的加剧,全球RA的发病率逐渐上升,且女性比男性更易患病,50～60岁人群患病风险相对较高[2]。RA的治疗选择包括非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇和免疫调节剂。然而,尽管过去几十年在RA药物治疗方面取得了进展,但基于单靶点和症状的药物,尤其是糖皮质激素,经常会出现不良反应,导致药物临床使用受限[3-5]。健脾化痰通络方是张家港市中医医院在长期临床实践中发现的治疗RA的有效方,可有效缓解临床RA患者症状。本研究观察了该方联合常规西药治疗RA的疗效,并通过客观指标的检测探讨其可能作用机制,旨在为临床提供更有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①根据《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[6]及相关检查确诊为RA,疾病处于活动期;符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中脾虚痰湿瘀阻诊断标准,主症为骨节肿胀剧痛,遇寒加重;次症为关节屈伸不利,僵硬麻木,肢冷,畏寒;舌脉:舌淡苔白,脉弦数。②年龄18～75岁。③患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴狼疮性关节炎等其他自身免疫性疾病者;②伴其他脏器严重功能障碍者;③伴血液系统疾病及肝肾功能异常者;④骨关节炎、妊娠或哺乳期者;⑤不能按规定服药或服药期间发生严重不良反应者。

1.3一般资料 研究在遵守《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求前提下,选取2019年10月—2021年5月在张家港市中医医院治疗的RA患者106例,按随机数字表法分为2组。对照组53例,男16例,女37例;年龄25～70(57.2±7.3)岁;病程1.0～12.0(6.8±3.5)年;伴高血压12例,糖尿病8例。研究组53例,男12例,女41例;年龄28～72(59.0±8.2)岁;病程1.2～14.0(7.2±3.8)年;伴高血压10例,糖尿病9例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 对照组:口服来氟米特片(美罗药业股份有限公司,国药准字H20080047,规格:10 mg/片)2片/次和塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司,国药准字J20140072,规格:200 mg/片)1片/次,均每天1次,治疗周期3个月。研究组:西药治疗同对照组,同时给予健脾化痰通络方煎剂口服3个月。组方:柴胡18g、莪术9g、生白术9g、川芎6 g、天麻12 g、泽兰12 g、泽泻12 g、薏苡仁15 g、厚朴花9 g、鸡内金12 g、煅牡蛎15 g、炒当归12 g、鸡血藤15 g、防风6 g、防己6 g、粉萆薢15 g、葛根15 g、茯苓15 g、牛膝15 g。四肢偏重者加桂枝15 g、牛膝15 g,肿胀甚者加半夏30 g,关节变形者加海马6 g。每日1剂,分早晚服。

1.5观察指标

1.5.1中医证候积分 治疗前后对2组患者中医主症(骨节肿胀剧痛、遇寒加重)和次症(关节屈伸不利、僵硬麻木、肢冷、畏寒)进行半定量评分,主症按0分、2分、4分、6分评定,次症按0分、1分、2分、3分评定,总分越高提示症状越重[7]。

1.5.2关节疼痛、肿胀及晨僵情况 记录2组治疗前后关节疼痛指数、关节肿胀指数和晨僵时间。

1.5.3实验室指标 治疗前后采用酶联免疫吸附试验检测类风湿因子(RF)及白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平,采用全自动(魏氏法)血沉动态分析仪检测红细胞沉降率(ESR),采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+。

1.5.4临床疗效 治疗结束后,根据关节疼痛、关节肿胀、屈伸不利等症状的好转程度和中医证候评分评定临床疗效。显效:主症和次症基本消失,中医证候积分下降>70%;有效:主症和次症有所好转,中医证候积分下降30%～70%;无效:主症和次症无明显变化,中医证候积分降低<30%。

1.5.5不良反应 监测2组患者治疗期间血尿便常规和肝肾功能,记录不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组中医证候积分比较 治疗后,2组患者中医证候积分均明显降低(P均<0.05),且研究组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组类风湿关节炎患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.22组关节疼痛和肿胀指数及晨僵时间比较治疗后,2组患者关节疼痛指数、关节肿胀指数均明显降低(P均<0.05),晨僵时间均明显缩短(P均<0.05),且研究组各指标较对照组改善更明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组类风湿关节炎患者治疗前后症状与体征比较

2.32组RF、ESR比较 治疗后,2组患者RF、ESR均明显降低(P均<0.05),且研究组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组类风湿关节炎患者治疗前后RF、ESR比较

2.42组炎症因子水平比较 治疗后,2组患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平均明显降低(P均<0.05),且研究组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组类风湿关节炎患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.52组免疫功能指标比较 治疗后,2组患者CD3+、CD4+均显著升高(P均<0.05),CD8+均显著降低(P均<0.05)。与对照组比较,研究组治疗后CD3+、CD4+更高(P均<0.05),CD8+更低(P<0.05)。见表5。

表5 2组类风湿关节炎患者治疗前后免疫功能指标比较

2.62组临床疗效比较 治疗后,研究组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组类风湿关节炎患者治疗3个月后临床疗效比较 例( %)

2.72组不良反应发生情况比较 治疗期间,2组患者均未出现明显不良反应。

3 讨 论

RA是一种常见的内科疾病,主要受环境和遗传因素的影响,如果治疗不及时会造成较高的致残率和畸形率。临床上用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗风湿药物(DMARDs)、糖皮质激素(GC)以及生物制剂等。非甾体抗炎药不用于控制RA的疾病进展,DMARDs中的甲氨蝶呤(MTX)仍然是国际指南推荐的治疗RA 的一线选择,但研究表明MTX单药治疗的缓解率普遍较低;GC是目前临床上最有效的疾病改善药物,但长期使用会引起骨质疏松、骨坏死等危害;生物制剂价格昂贵,其长期影响仍有争议[8-10]。近年来,中西医结合治疗类风湿关节炎的应用有所增加。中西医结合疗法结合了中医理论经验与传统西医的优势,旨在提高疗效,减少治疗过程中的不良反应,改善疾病的预后。

RA属中医“痹”或“痹病”范畴,是指由于风、寒、湿、热等邪分侵入人体,注于经络,留于关节,使气血痹阻,涉及筋、骨、关节,表现为局部疼痛、酸痛、沉重或发热,甚至关节肿胀、僵硬、畸形[11]。该病多因后天体质调养不足,脾虚痰湿内聚,外感风寒湿热之邪,痹阻经络而致病。脾虚健运失司,痰瘀内阻,气血渐耗,或素体阳盛或阴虚有热,感受外邪,不通不荣而发病。“脾为后天之本”,饮食不节,脾胃受损,后天不能荣养先天,脾肾同虚,脾湿聚痰凝血瘀或久病不愈,伤肾伤骨,故见骨质破坏,关节畸形。痹证迁延不愈,痰瘀内阻,气血渐耗,精血衰少,肝肾两亏,肌肉、关节、经络失养,风寒湿等邪久恋不祛,常致关节肿痛,强直畸形[12-13]。故中医治疗当以健脾化痰通络为主。本研究所用健脾化痰通络方中柴胡善于疏肝解郁;鸡内金甘平,能生发胃气,养胃阴,具有健脾消食之功;白术偏于补,健脾之力强,长于健脾燥湿,治湿痹,肢体酸痛重着。三药配用,相得益彰,使胃气生、脾气健、肝气舒,消食导滞功能明显增强。厚朴花味苦而降泄,气辛而散结,有行气消痞、通积导滞之功。莪术长于破血行气,消积止痛。川芎偏于活血行气;当归偏于养血和血;泽兰功长活血祛瘀,通经利水;鸡血藤长于行血散瘀;四药伍用,活血、养血、行气三功并举,且润燥相济,使祛瘀而不耗伤气血,共奏活血祛瘀、养血和血之效。泽泻性寒,善于泻肾经之相火,利膀胱之湿热。薏苡仁长于利水渗湿。牡蛎质重潜降,引血下行;葛根升散解肌,扩张血管,改善血液循环。二药配伍应用,活血散瘀。防风辛甘微温,善于祛风散寒,胜湿止痛;防己辛苦寒,善于祛风清热,除湿止痛。两者相伍,相得益彰,祛风除湿止痛之力更强。萆薢长于祛风湿、止痹痛;怀牛膝长于补肝肾、强筋骨。二药配用,扶正祛邪并施、相互为用,共奏补肝肾、强筋骨、止痹痛之功。茯苓渗湿利水消肿,健脾宁心;泽泻利水渗湿、泻热,善泻肾经之相火,利湿热膀胱。现代药理研究表明,柴胡、白术、天麻、泽泻、牡蛎、当归、鸡血藤、防风、防己、茯苓、牛膝等均具有抗炎、镇痛、调节机体免疫功能等作用,在治疗RA方面疗效显著[14]。川芎-牛膝药对中含有槲皮素、山柰酚、豆甾醇等活性成分,可通过影响TNF、NF-κB、HIF-1、AGERAGE等信号通路发挥抗炎作用,可多靶点、多途径发挥对膝骨关节炎的治疗作用[15]。

RF和ESR联合检测对RA具有特异性诊断价值,ESR异常升高提示病情处于活动期,病情缓解时可降至正常[16]。促炎细胞因子 TNF-α、IL-6、IL-1β在RA的发病中起重要作用,这些炎症因子在RA患者关节滑液、血清中存在过度表达。其中TNF-α可通过刺激促炎细胞因子和抑制抗炎细胞因子激活RA关节中的细胞因子级联反应[17-18]。本研究结果显示,治疗后研究组患者关节疼痛指数、关节肿胀指数、晨僵时间改善情况均显著优于对照组,RF、ESR、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均显著低于对照组,总有效率显著高于对照组。表明健脾化痰通络较常规治疗可显著降低血清炎症因子水平,减轻炎症反应,从而减轻症状体征,提高治疗效果。

目前研究认为T细胞在免疫介导的RA炎症中起着关键作用。在RA中,T细胞的主要功能是激活巨噬细胞和成纤维细胞,并将其转化为组织破坏性细胞。在T细胞活化过程中,CD4+T细胞与人白细胞抗原(HLA)或主要组织相容性Ⅱ类(MHC-Ⅱ)分子以及抗原呈递细胞表面表达的共刺激分子相互作用,这种相互作用随后导致下游PI3K信号通路的开始,导致CD4+细胞成熟。随后,诱导CD8+T细胞的抗原激活,从而促进炎症反应[19-20]。临床研究发现,相较于健康个体,RA患者存在细胞免疫异常,表现为外周血CD8+、IgG和IgA水平升高[21]。本研究结果表明,治疗后研究组的CD3+和CD4+水平均明显高于对照组,CD8+水平明显低于对照组,表明健脾化痰通络能明显调节T淋巴细胞亚群功能。

综上所述,在西医治疗基础上联合健脾化痰通络方治疗RA效果显著,能明显减轻炎症反应,改善机体免疫功能。但该研究存在所选样本数量较少、未观察远期疗效、作用机制尚不明确等不足,还有待进一步研究探讨验证。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。