运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能及默认网络功能连接的影响

刘智妹，蔡可龙，朱丽娜，熊 轩，董晓晓，庞丽婷，陈爱国，2

孤独症［1-2］全称为孤独症谱系障碍（缩写为ASD），又称自闭症，是一种异质性神经发育障碍性疾病，主要表现为社会交流交往障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为，是全球患病人数增长速度最快的严重疾病之一，孤独症儿童的诊疗与康复已经成为急需关注的社会公共卫生问题。孤独症儿童中约有70%同时伴有智力低下［3］（智商或发育商小于70 分［4］），智力低下会进一步加重孤独症儿童的病情［1，5］，导致孤独症儿童主要生活领域功能严重受损和生活质量显著降低，致残率极高［6］。由此可见，孤独症伴有智力低下儿童有着更严重的疾病表现和更迫切的康复需求，孤独症伴有智力低下儿童需要被更多地关注。

孤独症伴有智力低下儿童相较于其他类型孤独症儿童，有着许多更为严重的合并症，例如：癫痫、抑郁、焦虑、自伤行为等。关于人类高级认知活动的执行功能（缩写为EF）研究发现，85%的孤独症儿童存在执行功能障碍［7-9］；其神经机制涉及到默认模式网络（缩写为DMN）［10-11］的功能连接异常，该网络是由一组在静息状态下高度活跃的神经结构组成［12-13］。最近Blume 等研究也表明，孤独症默认网络和执行功能障碍之间存在负相关关系［14］。孤独症伴有智力低下儿童的执行功能障碍更为严重［15］。因此，对于疾病程度更加严重的孤独症伴有智力低下儿童的执行功能与默认网络之间发育情况及其关系，值得进一步探索。这些问题的清楚揭示将有助于孤独症伴有智力低下儿童康复干预的精准实施和功能障碍的有效改善。

目前，孤独症的干预涉及中西医治疗、应用行为分析、结构化教学、游戏疗法等［16］。体育运动凭借性价比高、无副作用、易开展等优势，已逐渐被认可并应用到孤独症儿童康复干预中［17］。大量研究已经证实，体育运动是改善孤独症儿童执行功能［18］和默认网络［19］的有效途径，具体表现在工作记忆［20］和抑制能力［18］改善方面，以及默认网络关键区域内侧前额叶皮层自我抑制定向连接增强［21］等，但针对孤独症伴有智力低下儿童的执行功能的运动干预效果及在默认网络层面的神经机制，尚未有研究涉及。

基于此，本科研项目以孤独症伴有智力低下儿童为研究对象，探究运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能行为表现和默认网络功能连接的影响，并进一步分析运动干预前后孤独症伴有智力低下儿童执行功能行为的变化与默认网络功能连接变化的关系，揭示运动干预影响孤独症伴有智力低下儿童执行功能的神经机制，为阐明运动干预与孤独症伴有智力低下儿童执行功能改善的关系提供基础研究证据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象与分组

本研究从扬州市2 个儿童康复中心招募孤独症伴有智力低下儿童。纳入标准：3～6 岁汉族儿童，符合美国精神障碍诊断和统计手册第5 版（DSM-Ⅴ）的孤独症谱系障碍诊断标准［22］；同时伴有智力低下，发育商（DQ）＜70［4］；满足磁共振扫描条件，且近3 个月内未接受过专业的运动项目训练。排除标准：有头部外伤史或脑实质发育障碍；有神经系统疾病史；伴视力、听力和（或）肢体障碍。剔除和脱落标准：全部测评项目未能完成或运动干预训练时间不足；静息态磁共振扫描不能完成或扫描数据质量不达标；中途任何原因主动要求退出研究。

按照上述标准，共招募59 名孤独症伴有智力低下儿童，其中26 名儿童未能完成全部测评项目，1 名儿童未能完成静息态磁共振扫描，2 名儿童静息态磁共振数据头动＞3 mm，故最终入组孤独症伴有智力低下儿童30 名。所有儿童采用整体随机分组，将A 中心的孤独症伴有智力低下儿童分为实验组15 名（12 男/3女），B 中心的孤独症伴有智力低下儿童分为对照组15 名（13 男/2 女）。实验组在接受常规康复训练的基础上，开展为期12 周，每周5 次的小篮球运动干预；对照组只在机构接受常规康复训练，在实验组开展小篮球运动干预时，对照组不能参加同类型的任何体育运动。

本研究经扬州市第一人民医院（扬州大学附属医院）伦理委员会批准（No.2017-YKL045-01），并在中国临床试验登记处注册（No.ChiCTR1900024973），所有入组儿童的父母或监护人均签署知情同意书。

1.2 研究设计与程序

本研究采用2（组别：实验组、对照组）×2（测试时间点：前测、后测）混合实验设计，其中组别为被试间因素，测试时间点为被试内因素。该研究由3 个部分组成。1）实验前测。实验开始前一周，收集孤独症伴有智力低下儿童人口学统计数据，使用儿童执行功能量表（缩写为CHEXI）评估儿童的执行功能，在同一位实验助理人员的陪同下前往扬州市第一人民医院（扬州大学附属医院）完成静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据采集。此外，已有研究发现，孤独症儿童的患病程度［23］、认知能力［6，24］、饮食喂养行为［25-26］和睡眠障碍［27-29］都会影响其执行功能，需要尽量地控制上述混淆变量的影响。因孤独症伴有智力低下儿童同时伴有适应性困难，所以本研究的前测选用儿童孤独症评定量表（缩写为CARS）评估儿童症状程度，选用Gesell发育诊断量表（缩写为GDDS）和婴儿-初中生社会生活能力量表（缩写为S-M）评估儿童是否符合智力低下的筛选标准，选用儿童饮食行为问卷（缩写为CEBQ）和儿童睡眠习惯问卷（缩写为CSHQ）作为干扰变量开展全面评估。其中，CARS 和GDDS 由三级甲等医院儿童孤独症门诊主任医师根据儿童临床表现和家长反馈进行评估赋分，CHEXI、S-M、CEBQ 和CSHQ由儿童家长根据儿童在日常生活中的具体表现填写。2）12 周小篮球运动干预。实验组在接受常规康复训练的基础上，开展为期12 周，每周5 次、每次40 min 的小篮球运动干预；对照组只在机构接受常规康复训练（包括应用行为分析疗法、地板时光、结构化教学等），在实验组开展运动干预时，对照组不能参加同类型的任何体育活动。3）实验后测。12 周小篮球运动干预结束后，与实验前测保持相同的地点、相同测试人员，并采用相同步骤的情况下，采集rs-fMRI 数据，所有儿童家长或照顾者填写“儿童执行功能量表”，磁共振扫描医生和填写量表的家长在前测与后测中保持一致。

1.3 研究方法

1.3.1 小篮球运动干预方案的设计与实施

本研究基于陈爱国的体育运动促进儿童脑智发展的多路径理论［30］，同时参考已有研究成果［31-35］，结合孤独症伴有智力低下儿童的功能障碍特点和发展需求，开发了一套基于小篮球的运动干预方案。每次小篮球运动干预过程包含“开始、热身运动、小篮球运动干预、放松”4 个部分，干预过程中保持儿童处于中等活动强度，每次持续40 min，一周5 次（固定每日干预时间、地点和教师），共干预12 周［36-37］。

小篮球运动干预方案的实施由2 名体育教育专业研究生担任主教和助教，以6～8 人为一组的集体课形式开展，这种同伴课堂形式可以为儿童提供大量的合作、互动和交流的机会。干预过程中每个儿童由1名家长陪同，可以辅助儿童更好地完成干预项目，同时可以让儿童在与“同伴-家长-教师”互动过程中，发展社交技能［37-41］。

1.3.2 行为学指标的测评

采用CHEXI 评估2 组儿童的执行功能。CHEXI由Thorrell 和Nyberg 于2008 年编制［42-43］；魏威等对该问卷进行了信效度分析［44］。该量表共24 个项目，分为工作记忆、计划力、调节力和抑制力4 个副量表，最后合成2 个维度，即工作记忆总分（工作记忆副量表和计划力副量表）和抑制力总分（调节力副量表和抑制力副量表）。量表采用5 点计分（1 为完全不符合，5 为完全符合）。由于题目均为反向计分，故各维度得分越高，执行功能相应成分上的问题就越多。

采用CARS［45］评估2 组儿童的孤独症症状严重程度。CARS 是Schoplen 等在1988 年编制的，国内的卢建平等学者修订并作了信效度分析［46］，是一种具有诊断意义的标准化量表，适用于2 岁以上儿童［47］。CARS包括15 个评分项目，每个项目有1～4 等级，当儿童的行为处于2 个等级之间时，也可以用1.5、2.5、3.5 加以表示。本量表总分为60 分，总分低于30 分初步判断为无孤独症；总分在30～36 分，且低于3 分的项目少于5 个则评定为轻中度孤独症；总分大于或等于36分，且至少有5 项的评分高于3 分评定为重度孤独症［48］。有研究表明，CARS 具有较高的信度和效度［49-50］。本研究依据2 组儿童CARS 得分，对2 组儿童疾病程度进行同质检验。

采用GDDS［51］评估2 组儿童的智力发育水平。GDDS是国内应用最广泛的儿童发育诊断量表，也是0～6 岁儿童智力残疾的标准化评估方法之一。其评估内容分为5 个能区，即适应性、大运动、精细动作、语言和个人- 社会，测得结果采用DQ 表示，即DQ=发育年龄/实际年龄×100。以适应性发育商（缩写为ADQ）作为智力低下的评估标准，即轻度：55～75 分；中度：40～55 分；重度：＜40 分［52］。

采用S-M［53］评估2 组儿童的社会生活能力。S-M是左启华等根据日本S-M 社会生活能力量表修订而成，适用于6 个月～15 岁儿童。该量表是国际公认的社会适应能力评估量表之一，其信效度在原量表和修订中已经得到验证，量表由儿童家长或照顾者根据儿童实际功能情况在相应年龄段内填写。全量表共有132 个条目组成，共7 个起始年龄，包括儿童整体发育的6 个领域（独立生活能力、运动能力、作业能力、交往能力、参加集体活动及自我管理能力），每通过1 项得1 分，测出总粗分后，根据年龄换算成标准分，然后根据标准分进行社会生活能力的综合评价。

采用CSHQ［54］评估2 组儿童睡眠情况。该问卷是由美国Brown 大学儿科学教授Judith 等于2000 年根据学龄前和学龄期儿童的睡眠生理特点编制而成，适用于4～12 岁儿童。CSHQ 中文版具有较好的信度和效度［55-56］。该量表由儿童家长或照顾者回忆近4 周中孩子的睡眠情况，选择表现比较典型的一周进行问卷填写。问卷共有45 道题目，其中33 道题最后进入计分系统，从8 个不同层面反应儿童常见睡眠问题；采用Likert 式3 级评定：3 分代表通常（5～7 次/周）、2 分代表有时（2～4 次/周）、1 分代表偶尔（0～1 次/周），总分为33 道题得分之和，总分越高，睡眠问题越严重。

采用CEBQ 评估儿童的饮食行为。该量表是由英国的Jane 等在2001 年运用病因学、心理学和抑制理论编制而成，适用于2 岁及2 岁以上儿童。CEBQ的信度和效度已经在欧美国家得到验证［57-59］，中文版的CEBQ 信效度也已通过检验［60］。该量表由儿童照顾者填写，主要记录儿童最近1 个月内的饮食行为状况。该量表由8 个维度、35 个条目构成。采用Likert5 级计分法，每项按照“从不、偶尔、有时、经常、总是”分别计分为“1、2、3、4、5”分。正向计分和反向计分条目交替排列，统计分析时对反向计分题进行正向化后计分。各个维度得分等于维度内条目总分除以维度内条目数［61］。量表记总分，得分越高，表明饮食行为问题越明显。

1.3.3 静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据采集与处理

在rs-fMRI 数据和图像采集过程中，由于扫描仪运行声音大、耗时长，无法保证每一位儿童都能顺利完成扫描。因此，为了增加扫描的成功率，本研究采用了适度的睡眠剥夺，结合镇静剂的使用，并在rs-fMRI扫描前1 d 与儿童照顾者沟通注意事项。每名儿童用10%水合氯醛0.3 mL/kg 灌肠，由护士进行意识水平检测，待睡熟后，再由照顾者将儿童仰卧位平放于磁共振检查床。使用鸟笼式头部正交线圈和海绵垫固定儿童头部，并佩戴儿童隔音耳塞（SNR：29）降低噪音。扫描过程中需要有一位监护人全程陪同。

所有rs-fMRI 数据和图像在扬州市第一人民医院（扬州大学附属医院）的磁共振扫描室使用“GE Discovery MR750W 3.0T”超导核磁共振采集完成。具体扫描参数见表1。

表1 rs-fMRI 扫描参数

本研究中的感兴趣区（ROI）选自于斯坦福神经精神疾病功能成像实验室中心的默认网络模板（https://findlab.stanford.edu/functional_ROIs.html）［62］。由于默认网络包括腹侧默认网络（Ventral_DMN）和背侧默认网络（Dorsal_DMN），因此，该实验室中心将模板分为腹侧默认网络（10 个ROI）和背侧默认网络（9 个点），即总共19 个ROI，探究运动对孤独症伴有智力低下儿童默认网络中19 个ROI 之间的功能连接的影响。

1.3.4 统计学方法

第一步，采用独立样本t 检验和卡方检验对实验组和对照组的人口统计学（年龄、性别和BMI）及CARS、GDDS、S-M、CSHQ、CEBQ 得分进行同质性检验，检查2 组人口统计学及行为症状是否具有差异性。

第二步，采用重复测量方差分析考察运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能量表得分的影响，如果发现时间×组别交互作用显著，则进一步进行简单效应分析，分析运动干预改善的孤独症伴有智力低下儿童执行功能的效果。

第三步，功能连接数据分析使用DPABI（http://rfmri.org/dpabi）软件计算默认网络19 个ROI 之间的功能连接，每个儿童皆生成一个包含19 个ROI 之间的功能连接矩阵（19×19）文本，然后使用MATLAB 调用ANOVA 函数对2 组儿童前后测的19 个ROI 之间的功能连接进行重复测量方差分析，得到功能连接具有显著性统计意义的ROI 区域。所有统计学检验以p＜0.05作为差异有统计学意义的判别依据，对功能连接交互作用的结果进行FWER 校正。

第四步，采用皮尔逊相关分析探讨运动干预前后孤独症伴有智力低下儿童执行功能的变化与干预前后默认网络功能连接的变化之间的相关关系。

2 结果

2.1 人口统计学特征差异

考虑到性别、年龄、BMI、症状严重程度、发育水平、社会生活能力、饮食行为、睡眠习惯等人口统计学指标会影响个体的执行功能，从而对2 组孤独症伴有智力低下儿童的人口统计学指标进行检查，确认其是否存在差异。通过卡方检验发现，性别（χ2=0.24，p=0.624＞0.05）差异无统计学意义；通过独立样本t检验发现，年龄［t（28）=1.023，p=0.315＞0.05］、BMI［t（28）=0.047，p=0.963＞0.05］、CARS［t（28）=-0.937，p=0.357＞0.05］、GDDS［t（28）=-0.356，p=0.724＞0.05］、S-M［t（28）=1.726，p=0.095＞0.05］、CSHQ［t（28）=-0.469，p=0.643＞0.05］及CEBQ［t（28）=-0.023，p=0.982＞0.05］的差异均无统计学意义，结果还表明，2组孤独症伴有智力低下儿童在人口学指标和行为症状上具有同质性（见表2）。

表2 人口统计学变量数据（M ± SD）

2.2 孤独症伴有智力低下儿童执行功能行为表现在运动干预前后的差异

采用重复测量方差分析法分析运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能行为表现的影响，因本研究主要关注组别和测试时间的交互作用，即运动干预是否引发了执行功能量表得分的变化，所以仅分析交互作用结果。结果发现：计划力副量表得分［F（1，28）=6.857，p＜0.05，partialη2=0.197］、工作记忆总分［F（1，28）=5.714，p＜0.05，partialη2=0.169］、抑制力总分［F（1，28）=7.763，p＜0.01，partialη2=0.217］在时间×组别交互作用的差异具有统计学意义。进一步进行简单效应分析发现：实验组和对照组前测的各个维度得分同质（p＞0.05）。1）计划力维度、工作记忆总分在对照组后测和对照组前测差异无统计学意义（p＞0.05），而实验组后测与实验组前测差异有统计学意义（p＜0.05），且后测得分低于前测；2）抑制力总分实验组后测与实验组前测差异无统计学意义（p＞0.05），而对照组后测和对照组前测差异有统计学意义（p＜0.05），但是后测得分高于前测。量表得分越高则表明执行功能障碍越严重，因此以上结果表明运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能有改善作用，具体表现为计划力副量表得分、工作记忆总分和抑制力总分发生了改变（见表3）。

表3 2 组儿童在运动干预前后执行功能的重复测量方差分析结果（M ± SD）

工作记忆副量表得分［F（1，28）=0.001，p＞0.05，partialη2=0.000］、抑制力副量表得分［F（1，28）=3.590，p＞0.05，partialη2=0.114］和调节力副量表得分［F（1，28）=3.494，p＞0.05，partialη2=0.111］在时间×组别交互作用差异无统计学意义，表明运动干预对3 个子维度没有产生改善作用（见表3）。

2.3 孤独症伴有智力低下儿童默认网络功能连接在运动干预前后的变化

使MATLAB 中ANOVA 统计函数将每位儿童生成的执行控制网络19 个ROI 的功能连接矩阵进行重复测量方差分析，交互作用的结果进行FWER 校正（p＜0.05/169≈0.000 3 为差异有统计学意义）。2 组儿童运动干预前、后默认网络功能连接差异的结果为：左侧梭状回与右侧梭状回的p值为0.000 1、楔前叶与右侧枕中回的p值为0.000 2、右侧背外侧额上回与丘脑的p值为0.000 2，表明2 组儿童前、后测的默认网络3 对感兴趣区（ROI）的功能连接存在显著差异（见表4 和图1）。

图1 运动干预所致2 组儿童默认网络功能连接的变化

表4 伴2 组儿童默认网络19 对ROI-ROI 功能连接在运动干预前后的变化结果

由于MATLAB 调用的统计函数不能检验2 组儿童的功能连接变化方向，因此，将2 组儿童12 周小篮球运动干预前后重复测量方差分析结果中呈显著性差异的功能连接成对ROI 分析结果进行均值比较（见表5），结果显示，实验组儿童默认网络中楔前叶与右侧枕中回、右侧背外侧额上回与丘脑的功能连接减弱，左侧梭状回与右侧梭状回的功能连接增强。

表5 运动干预所致实验组儿童默认网络功能连接变化的分析结果（M±SD）

2.4 运动干预所致孤独症伴有智力低下儿童默认网络功能连接变化与执行功能行为表现变化的相关性

将实验组儿童运动干预所致3 组ROI-ROI 的功能连接变化与执行功能表现的变化分别进行Pearson 相关分析，探索12 周小篮球运动干预所致默认网络功能连接的变化与执行功能行为表现的改善是否存在相关。结果表明，右侧背外侧额上回和丘脑的功能连接减弱与计划力子维度的行为表现改善存在显著正相关（r=0.417，p=0.022＜0.05），如图2所示。

图2 运动干预所致实验组儿童功能连接变化与执行功能改善的相关性

3 讨论

3.1 运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能的影响

本研究发现，运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能的计划力子维度、工作记忆维度和抑制力维度的行为表现均产生积极作用，改善了孤独症伴有智力低下儿童的执行功能行为表现。本研究首次揭示了运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能的改善效果，丰富了已有的孤独症儿童运动干预领域研究［41，63-64］。基于本领域经典的“体育运动促进儿童脑智发展的多路径理论”［30］，本研究设计的12 周小篮球运动干预方案，包括学习新的和复杂的运动技能，需要在不停变化的群体环境中学习新的内容，这就需要孤独症伴有智力低下儿童在运动干预过程中不同认知领域的参与；运动干预方案实施过程中包含丰富的操作指令，需要孤独症伴有智力低下儿童的工作记忆交替更新和存储新旧信息，进而促进其执行功能的改善。因此，12 周小篮球运动干预可以改善孤独症伴有智力低下儿童的执行功能行为表现，还能有效控制执行功能障碍程度的进一步加重，为运动干预改善孤独症伴有智力低下儿童的执行功能提供了证据。

3.2 运动干预对孤独症伴有智力低下儿童默认网络功能连接的影响

本研究结果发现，运动干预所致孤独症伴有智力低下儿童默认网络中楔前叶（PCUN）与右侧枕中回（MOG.R）、右侧背外侧额上回（SFGdor.R）与丘脑（THA）的功能连接减弱。这与以往特殊人群研究结果一致。陈爱国等研究者发现，11 周运动干预促进了聋哑儿童执行控制脑网络的功能优化［64］；Mcfadden 等研究运动干预肥胖人群的影响，发现运动干预可以使DMN 中楔前叶活性降低［65］。因此，本研究中运动干预减弱了这种功能代偿性异常增高，使得孤独症伴有智力低下儿童默认网络的功能连接恢复到正常化。本研究发现，运动干预所致孤独症伴有智力低下儿童左侧梭状回（FFG.L）与右侧梭状回（FFG.R）的功能连接增强，表明运动干预使孤独症伴有智力低下儿童梭状回呈现激活状态，这与以往孤独症群体研究结果一致。Hadjikhani 等发现，孤独症患者在执行表情识别任务中，识别生气表情时梭状回呈现激活状态［66］。蔡理等经过元分析发现，运动干预影响帕金森患者脑区激活的坐标点包括梭状回等14 个与病理性损伤和执行控制相关脑区的激活峰值点，这种变化可能是多个脑区协同变化的结果［67］。综上所述，运动干预促进了孤独症伴有智力低下儿童默认网络的功能优化。本研究借助静息态功能磁共振技术和功能连接分析方法，首次揭示了运动干预对孤独症伴有智力低下儿童默认网络的积极影响，扩宽了运动干预与孤独症伴有智力低下儿童脑功能的研究领域。

3.3 运动干预所致孤独症伴有智力低下儿童默认网络功能连接的变化与执行功能改变的关系

本研究发现，运动干预所致孤独症伴有智力低下儿童右侧背外侧额上回（SFGdor.R）与丘脑（THA）的功能连接减弱与执行功能中计划力行为表现的改善存在显著正相关，即孤独症伴有智力低下儿童右侧背外侧额上回与丘脑的功能连接越弱，其执行功能行为表现越好。该结果与已有孤独症研究结果相一致。大量研究已经证实，体育运动是改善孤独症儿童执行功能［18］和默认网络［19］的有效途径，具体表现在工作记忆［20］和抑制能力［18］改善，DMN 关键区域内侧前额叶皮层自我抑制定向连接增强［21］，运动改善孤独症儿童执行功能的潜在神经机制可能涉及默认网络功能连接的改变。Li 等采用联合干预方案探究对前额叶与全脑的功能连接的影响，结果也发现联合干预方案对前额叶的功能连接具有积极影响，且其功能连接变化与个体的认知行为表现改善相关［68］。王金贵发现12 周小篮球运动干预改善学龄前孤独症儿童执行功能的神经机制涉及颞叶中右侧颞下回局部一致性增强［18］。以上研究说明：运动干预或训练可以导致脑功能网络的优化和重组，引发认知功能改善。综上所述，运动干预优化了孤独症伴有智力低下儿童右侧背外侧额上回与丘脑的功能连接，提高其执行功能。本研究从脑神经机制层面，为运动干预与孤独症伴有智力低下儿童执行功能改善的关系提供新的科学依据。

4 结论

本研究首次以孤独症伴有智力低下儿童为研究对象，整合行为学和神经影像学的研究证据，发现运动干预能够改善孤独症伴有智力低下儿童的执行功能行为表现，其神经机制与右侧背外侧额上回与丘脑的功能连接减弱有关，初步揭示了运动干预对孤独症伴有智力低下儿童执行功能行为改善的作用及其神经机制。本研究成果可为运动干预不同亚型孤独症儿童的执行功能提供新的视角和证据，为孤独症伴有智力低下儿童运动干预方案的开发和实施提供基础支撑。