小儿化毒胶囊联合重组人干扰素α-2b 喷雾剂对手足口病患儿的疗效及血清炎症因子与免疫功能的影响

张 振 田 翠 解鹏飞

手足口病是柯萨奇病毒A161 以及肠道病毒71型等多种肠道病毒经由呼吸道或消化道等途径感染机体，婴幼儿是主要的发病群体[1]。手足口病主要通过患儿的生活用品（毛巾、手、牙刷、水杯和玩具）、排泄物污染食物传播，而且在患病的第1 周具有最强的传染性。手足口病患儿与其家属必须做到喝开水、洗净手、吃熟食、晒衣被和勤通风等。目前还没有预防手足口的疫苗，主要给予患儿抗病毒、对症支持和控制感染等治疗[2]。重组人干扰素α-2b 作为一种具有高度生物活性的糖蛋白，具有广谱的抗病毒效果。中医认为，手足口病的发生是由于内有脾胃蕴热、外感时邪疫毒，内外之邪，循经而行，外及四末，内伤机体之脾胃，上蒸口舌。因此，治疗原则为祛热活血和清热解毒[3]。小儿化毒胶囊具有活血消肿和清热解毒功效，符合上述的治疗原则。目前尚未见将小儿化毒胶囊与重组人干扰素α-2b 喷雾剂联用的报道，本研究就小儿化毒胶囊联合重组人干扰素α-2b 喷雾剂对手足口病患儿的疗效及血清炎症因子、免疫功能的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年1 月淄博市妇幼保健院收治的140 例手足口病患儿作为研究对象，用抽签法随机分为观察组与对照组，各70 例。观察组男36 例，女34 例；年龄2～8 岁，平均（4.93±1.57）岁；病程2～5 d，平均（3.47±0.68）d；体温38.0～40.0 ℃，平均（38.90±0.64）℃。对照组男37 例，女33 例；年龄2～9 岁，平均（5.04±1.50）岁；病程1～5 d，平均（3.37±0.64）d；体温37.7～39.7 ℃，平均（38.85±0.44）℃。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合手足口病诊断标准[4]；2）近期没有采用其他抗病毒药物治疗。排除标准：1）对小儿化毒胶囊和重组人干扰素α-2b 喷雾剂过敏；2）肾病、严重代谢性疾病和肝功能不全；3）中枢神经系统疾病史；4）口蹄病、疹性咽峡炎、风疹、带状疱疹、水痘等感染性疾病。

1.2 治疗方法

两组均给予常规对症治疗，如隔离、物理及药物降温、营养支持、吸氧支持、纠正水电解质紊乱、清洁口腔、保持呼吸畅通、清淡饮食等。对照组：对患儿咽部喷1～2 喷的重组人干扰素α-2b 喷雾剂（天津华立达生物工程有限公司，国药准字S20030028），3 次/d。观察组：联用小儿化毒胶囊（西安碑林药业股份有限公司，国药准字Z19980133），0.6 g/次，2 次/d。两组患儿均治疗7 d。

1.3 观察指标

1）疗效判定标准：参考手足口病诊疗指南（2018年版）[4]中相关标准。显效：患儿在治疗3 d 内退热，皮疹或疱疹结痂，没有新发皮疹出现；有效：患儿在治疗3 d 内体温稳定，皮疹或疱疹结痂，但仍有新发皮疹或疱疹；无效：治疗结束后，患儿仍有发热表现，同时皮疹加重，或出现中枢神经系统感染情况。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）临床症状缓解时间及住院时间：记录两组患儿发热缓解时间、疱疹缓解时间、溃疡缓解时间及住院时间。3）炎症因子：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测患儿血清炎症因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-4（IL-4）和超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平，试剂盒均购自北京迈誉森生物公司。4）免疫功能指标：治疗前后，抽取患儿上肢静脉血3 ml，采用德国西门子BN-Ⅱ免疫检测系统和配套试剂检测免疫球蛋白G（IgG）、白细胞计数（WBC）、免疫球蛋白A（IgA）、总蛋白（TP）水平。5）记录两组患儿不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较

2.2 临床症状缓解时间及住院时间

观察组发热缓解时间、疱疹缓解时间、溃疡缓解时间及住院时间短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿临床症状缓解时间及住院时间比较(d,±s)

表2 两组患儿临床症状缓解时间及住院时间比较(d,±s)

组别 例数 发热缓解时间 疱疹缓解时间 溃疡缓解时间住院时间对照组 70 4.66±0.87 5.29±0.71 6.11±1.19 7.34±1.18观察组 70 2.69±0.47 3.89±0.44 3.39±0.55 5.33±1.28 t 值 16.668 14.023 17.359 9.660 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 炎症因子水平

治疗后，两组血清IL-6、IL-4 和hs-CRP 水平明显降低（P＜0.05），且观察组血清IL-6、IL-4和hs-CRP水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患儿炎症因子水平比较(±s)

表3 两组患儿炎症因子水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 IL-6(ng/L) IL-4(ng/L) hs-CRP(mg/L)对照组 70治疗前 29.54±4.33 27.35±4.00 13.11±2.60治疗后 22.41±4.74a 20.82±2.68a 8.77±1.13a观察组 70治疗前 29.13±4.74 27.74±4.32 13.22±2.20治疗后 13.66±1.61ab 15.54±1.70ab 5.38±1.19ab

2.4 免疫功能

治疗后，两组IgG、TP 和IgA 水平升高（P＜0.05），WBC 降低（P＜0.05），且观察组IgG、TP 和IgA 水平高于对照组（P＜0.05），WBC 低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患儿免疫功能指标比较(±s)

表4 两组患儿免疫功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数IgG(mg/L)WBC(×109/L)IgA(mg/L) TP(g/L)对照组 70治疗前86.30±10.69 10.34±1.82 0.99±0.14 51.79±7.34治疗后107.41±13.42a 9.16±1.13a 1.23±0.14a 57.53±5.65a观察组 70治疗前88.87±9.77 10.58±1.27 1.02±0.13 52.05±5.65治疗后122.62±9.40ab 8.52±0.71ab 1.41±0.23ab 62.45±4.72ab

2.5 不良反应

治疗期间，观察组患儿发生腹泻2 例，不良反应发生率为2.86%，对照组患儿未出现不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2= 0.507，P=0.476）。

3 讨论

手足口病是常见的传染性疾病，致病病毒主要以肠道病毒71 型和柯萨奇病毒A16 型两种最为常见。其具有传染性强、流行强度大以及传播速度快等特点，传播途径包括呼吸道传播、接触传播和粪口途径传播，儿童均易发生感染[5-6]。流行病学调查显示，自2008 年5 月手足口病被纳入法定报告传染病管理以来，我国31 个省的年均报告发病人数为187.22 万例，报告死亡病例307 例，发病率为134.59/10 万，死亡率为0.03/10 万[7]。轻症手足口病患儿在发病初期的主要表现为流涕及咳嗽等类似上呼吸道感染的临床症状，随着病情的进展，可在患儿的口腔黏膜出现疱疹，或臀部和手足等部位出现皮疹，重症手足口病患儿可迅速出现脑炎、肺水肿、脑膜炎、循环障碍和脑脊髓炎等，极少数的病情危重，可导致死亡[8-9]。因此及时有效的治疗尤为重要。重组人干扰素α-2b 能与人体细胞表面特异性受体结合，进而抑制细胞内DNA、RNA 及蛋白质的合成，阻止病毒感染细胞的复制，增强T 细胞及NK细胞的活性，从而发挥抗病毒作用。此外其还能有效调节B 细胞、T 细胞、IgM 和IgG 受体的表达，发挥显著的免疫调节作用。中医将手足口病归属于“瘟疫”“疱疹”“湿温病”等范畴，最为常见的中医证候包括湿热郁症、肺脾湿热证及邪犯肺卫证，病位大部分在肺脾，还会累及患儿的心肝，以恶心呕吐、发热、苔白微腻、大便不调、流涕为主要症状，因此，需要以解毒透邪和清热祛湿为治疗原则进行对症治疗[10-11]。小儿化毒胶囊由牛黄、珍珠、雄黄、大黄、黄连、甘草、天花粉、川贝母、赤芍、乳香（制）、没药（制）、冰片等中药成分所构成[12]，可产生较好的活血生肌和解毒清热效果。目前，重组人干扰素α-2b 及小儿化毒胶囊单一治疗手足口病的研究均有报道，但关于两者联合用药是否能增强疗效的研究尚未见报道，因此本研究探讨了小儿化毒胶囊联合重组人干扰素α-2b 喷雾剂对手足口病患儿的疗效及血清炎症因子、免疫功能的影响。

本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组，发热缓解时间、疱疹缓解时间、溃疡缓解时间及住院时间短于对照组，表明在重组人干扰素α-2b喷雾剂基础上联合应用小儿化毒胶囊能显著提高疗效，改善患儿临床症状，与王佳等[14]的研究结果一致。重组人干扰素α-2b 喷雾剂局部给药能直接作用于病毒感染部位，增强抗病毒效果，促进患儿皮损愈合和症状缓解[13]。小儿化毒胶囊方中牛黄清热解毒，珍珠清热解毒、消肿生肌、镇心安神，共为君药；雄黄中含硫化砷，具有良好的解毒之功，黄连清热解毒，天花粉清热生津、解毒消痈，为臣药；贝母化痰，赤芍活血，乳香、没药活血化瘀、消肿生肌，冰片清热消肿止痛，大黄荡涤湿热，为佐；甘草调和诸药，为使。诸药合用，共奏清热解毒、活血消肿之功。小儿化毒胶囊与重组人干扰素α-2b喷雾剂联用能直接作用于手足口病患儿的病灶处，加快康复。

本研究结果显示，治疗后两组血清IL-6、IL-4和hs-CRP 水平明显降低，且观察组血清IL-6、IL-4和hs-CRP 水平明显低于对照组，表明联用小儿化毒胶囊能明显减轻炎症反应。手足口病患儿在早期就能发生炎症反应，EV71 病毒可以刺激患儿出现严重的全身炎症反应和应激反应，激活炎症细胞，活化细胞因子，从而释放炎症因子[15]。观察组炎症因子水平降低效果更显著的原因在于小儿化毒胶囊中的牛黄，其有效成分牛磺酸，具有抑制炎症渗出作用，能降低炎症因子IL-6 的释放，干预炎症因子瀑布效应[16]，因此在重组人干扰素α-2b 喷雾剂基础上联用小儿化毒胶囊能进一步减轻炎症反应。

本研究结果显示，治疗后两组IgG、TP 和IgA水平明显升高，WBC 明显降低，且观察组IgG、TP和IgA 水平明显高于对照组，WBC 明显低于对照组，表明在重组人干扰素α-2b 喷雾剂基础上，联用小儿化毒胶囊能提高患儿免疫功能。武晓东等[17]的研究表明，在利巴韦林颗粒的基础上，采用小儿化毒散治疗小儿手足口病能提高疗效，促进患儿免疫功能恢复，与本研究具有一致性。另外本研究显示，两组治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义，表明小儿化毒胶囊的安全性较高。

综上所述，小儿化毒胶囊联合重组人干扰素α-2b喷雾剂对手足口病患儿有显著疗效，能明显减轻炎症反应，调节机体免疫功能，且不良反应发生率较低。