212例晚期卵巢癌患者远期生存及相关影响因素分析

张庆林 ，侯丽 崔译元 ，木丽德尔·加列力 ，王颖 ，周睿 ，冯利

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2.国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京 100021； 3.北京中医药大学，北京 100029

卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤之一，其病死率居妇科恶性肿瘤之首[1]，起病隐匿，目前尚缺乏有效的筛查及早期诊断措施，70%患者确诊时已属晚期[2]。新近指南推荐，肿瘤细胞减灭术配合铂类联合紫杉醇化疗为晚期卵巢癌的首选治疗方案[3]。虽然经标准一线治疗后其临床缓解率可达60%～80%，但约75%的患者会在3年内复发和/或合并铂类耐药[4]，极大增加了治疗难度，降低了患者生存率。如何延缓复发、减少耐药和延长生存期是卵巢癌治疗领域的关注热点，也是中医药研究者需要深入研究的重点方向。近年来，随着中医药在提高肿瘤患者免疫力、联合放化疗减毒增效、提高生活质量及延长生存期等方面表现出显著优势，使中西医结合的治疗方式在肿瘤治疗中得到广泛应用[5-7]。当前中医药治疗卵巢癌的研究多为个案报道、用药经验，或是改善生活质量及临床症状等方面的短期疗效观察，而对于晚期卵巢癌远期生存的研究较少。因此，本研究通过回顾性队列研究设计，观察中药干预对晚期卵巢癌患者远期生存的影响，并探索影响晚期卵巢癌患者的相关预后因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月1日-2016年12月31日中国医学科学院肿瘤医院晚期卵巢癌并进行肿瘤细胞减灭术的患者。纳入标准：①行肿瘤细胞减灭术；②经组织病理学确诊为卵巢癌；③诊断分期属于Ⅲb～Ⅳ期[3，8]。排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤者；②患者及家属不愿意接受随访或原始资料严重不足者。从住院病历系统中采集患者基本情况、发病情况、肿瘤特征和治疗方式及持续时间。本研究经中国医学科学院肿瘤医院医学伦理委员会批准（23/358-4100）。

1.2 治疗方法及分组

化疗、放疗、靶向等治疗方案依据美国国立综合癌症网络（NCCN）临床指南[9]进行。中医药治疗方案参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》[10]中医辨证标准并结合患者病情辨证论治：气滞血瘀者以行气活血祛瘀的少腹逐瘀汤加减，痰湿蕴结者予健脾利湿、化痰散结的二陈汤加减，气血两虚证以益气养血、滋补肝肾的人参养荣汤加减，肝肾阴虚者予滋补肝肾的知柏地黄汤加减。抗肿瘤中成药包括健脾益肾颗粒、复方斑蝥胶囊、西黄丸（胶囊）、华蟾素片（胶囊）、消癌平注射液、康莱特注射液等，按说明书用药。每2～4周根据临床辨证情况调整用药。参考相关文献[11]并结合统计学专家意见，根据患者接受的治疗方式分为3组。（1）中医药高暴露组（高暴露组）。常规西医治疗基础上，累计使用中药汤剂时间≥12个月，加或不加抗肿瘤中成药。（2）中医药中暴露组（中暴露组）。在常规西医治疗基础上具备以下2种情况之一：①3个月≤累计使用中药汤剂时间＜12个月；②未使用中药汤药，但使用抗肿瘤中成药时间≥6个月。（3）中医药低暴露组（低暴露组）。具备以下2种情况之一：①仅接受常规西医治疗，包括手术、化疗、靶向、内分泌治疗，未接受中医药治疗；②接受过中医药治疗，但累计使用中药汤剂时间＜3个月，且使用抗肿瘤中成药时间＜6个月。

1.3 随访

通过病历系统、门诊复诊、电话对患者生存情况进行随访，随访截至2020年3月31日，3个月内均无法接通，半年内无门诊复查资料，定义为失访。

1.4 观察指标

生存分析：患者3、5年生存率。总生存期（OS）为从首次诊断为晚期卵巢癌至死亡或末次随访日的时间间隔。于研究截止时间仍然存活、死于其他疾病或失访者视作删失数据。

预后影响因素分析：参考《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》[3]和既往相关研究汇总可能影响晚期卵巢癌预后或当前仍有争议的18项指标，以初治年龄（＜60岁设为对照）、绝经情况（未绝经设为对照）、体质量指数（BMI）（＜24 kg/m2设为对照）、糖尿病史（无糖尿病史设为对照）、肿瘤家族史（无肿瘤家族史设为对照）、病理类型（非浆液性设为对照）、分化程度（中高分化设为对照）、肿瘤部位（单侧设为对照）、远处转移（未发生远处转移设为对照）、临床分期（Ⅲ期设为对照）、腹水量（腹水量＜1 000 mL设为对照）、术前CA125（CA125＜1 000 U/mL 设为对照）、满意减瘤术（术后残余病灶≤1 cm设为对照）、新辅助化疗（未接受术前化疗设为对照）、术后化疗疗程（术后化疗疗程＜6个月设为对照）、靶向治疗（未接受靶向治疗设为对照）、抗肿瘤中成药时间（总时间＜6个月设为对照）、辨证汤剂时间（持续时间＜3个月设为对照）为自变量，予以量化赋值后分别进行单因素分析和多因素分析。以确诊为晚期卵巢癌时间为起点，死亡者以死亡时间、失访者以最后一次就诊时间、生存者以末次随访时间为终点。均以月为单位。

1.5 统计学方法

采用SPSS26.0和GraphPad Prism 9.4.1统计软件进行分析。基线特征比较根据数据类型和分布，定性资料采用卡方检验，定量资料采用方差分析或非参数检验，均采用双侧检验；生存分析通过寿命表法观察3组患者3、5年生存率，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验其显著性；预后分析对可能影响晚期卵巢癌预后的18 项指标予以量化赋值，Kaplan-Meier法log-rank检验进行单因素分析，将单因素分析结果中P＜0.10的变量纳入Cox回归模型作多因素分析，筛选独立影响因素[12]。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

212例晚期卵巢癌患者中，高暴露组70 例，中暴露组72 例，低暴露组70例。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 晚期卵巢癌患者临床特征3组比较

2.2 生存分析

生存分析结果显示，212例患者中死亡85例，存活127例，其3、5年生存率分别为65.5%、57.4%（见图1）。高暴露组的3、5 年生存率分别为84.3%、76.1%；中暴露组的3、5 年生存率分别为59.4%、48.8%；低暴露组的3、5 年生存率分别为52.9%、48.0%（见图2）。组间比较显示，高暴露组与中、低暴露组，均有显著差异（log-rank检验，P＜0.01），结合生存曲线可以发现高暴露组生存期最长，且近期生存和远期生存均高于其他2组，而低暴露组与中暴露组，差异无统计学意义（P=0.428）。

图1 212例晚期卵巢癌患者术后生存曲线

2.3 预后影响因素分析

经Kaplan-Meier单因素分析，患者初治年龄、绝经情况、临床分期、远处转移、新辅助化疗、术后化疗疗程、靶向治疗、辨证汤剂治疗时间与患者预后相关（P＜0.05）。见表2。

表2 212例晚期卵巢癌患者单因素Kaplan-Meier分析结果

将单因素分析中P＜0.1的变量纳入Cox回归模型作多因素分析，筛选影响晚期卵巢癌患者预后的独立因素。结果显示：初治年龄[HR=1.906，95%CI（1.176，3.089），P=0.009]为独立危险因素；满意减瘤术[HR=0.534，95%CI（0.295，0.967），P=0.038]、靶向治疗[HR=0.249，95%CI（0.098，0.631），P=0.003]、术后化疗足疗程[HR=0.390，95%CI（0.215，0.711），P=0.002]和辨证汤剂治疗时间[HR=0.829，95%CI（0.763，0.900），P=0.001]是独立保护因素。见表3。

表3 212例晚期卵巢癌患者Cox多因素回归分析结果

3 讨论

3.1 中药汤剂对晚期卵巢癌远期生存的影响

卵巢癌属中医学“癥瘕”“积聚”“肠覃”“石瘕”等范畴。《景岳全书·妇人规》“瘀血留滞作癥，唯妇人有之……则留滞日积而渐以成癥矣”详细描述了其发病原因，或因外感六淫，或因内伤七情，导致寒凝、气滞、血瘀及痰湿等病理产物胶结胞宫。现代医家认为，卵巢癌属本虚标实之证，以脾虚、肝郁、肾虚为本，气滞、血瘀、寒凝、痰湿为标，本虚和标实互为因果[13]。因此，中医辨证治疗当健脾补肾疏肝固其本，行气活血、散寒祛湿、化痰散结治其标。

本研究212例晚期卵巢癌术后患者的5年生存率为57.4%，与当前国内外报道[14-16]基本一致。队列研究显示，在提高晚期卵巢癌减瘤术后远期生存方面，长期规律应用辨证汤剂对于延长生存时间有积极意义。多因素分析亦显示，辨证汤剂干预持续时间是晚期卵巢癌预后的独立保护因素。由于相关研究较少，尚缺乏大样本前瞻性随机对照试验，在中药干预时间对晚期卵巢癌的远期生存预后影响方面存在分歧。邱楠[17]指出，中医药对卵巢癌的影响可能更多体现在临床症状及生活质量的改善，而中药干预时间和卵巢癌预后无显著相关性。朱耀东等[18]研究指出，中医药干预时间与患者总生存期呈正相关，与本研究结果一致。

目前治疗卵巢癌中药处方尚无统一标准，临床实践中处方也会随着患者病情变化而加减应用，数据收集和分析难度较大，因此本研究未能对受益人群的中药处方进行深入分析。今后还需进行大样本的前瞻性临床研究，对中药最佳干预时机、持续时间、受益人群特征及中药处方规律等进行更细致的分析挖掘，以期形成更为规范的中医药治疗晚期卵巢癌诊疗方案。

3.2 年龄对晚期卵巢癌预后的影响

本研究显示，高龄是影响晚期卵巢癌预后的独立危险因素，初治年龄≥60岁患者的死亡风险是＜60岁患者的1.906倍，与相关研究结果[19-21]相似。考虑与高龄患者自身身体条件差、术后恢复较慢和无法耐受化疗不良反应而中止治疗等因素有关[22]。

3.3 满意减瘤术对晚期卵巢癌预后的影响

美国妇科肿瘤组织将术后残余病灶≤1 cm定义为满意减瘤术，满意减瘤术对患者生存结局至关重要，术后残余灶大小和生存时间呈负相关，并会影响化疗疗效，也是导致肿瘤复发转移的重要原因[23-24]。本研究结果显示，满意减瘤术是影响晚期卵巢癌的独立保护因素，未达到满意减瘤的患者死亡风险约是满意减瘤术患者的2倍。临床中应重视晚期卵巢癌患者初次手术减瘤彻底性。若因肿瘤负荷大，评估初次手术无法达到满意减瘤，可以考虑选择新辅助化疗+间歇肿瘤细胞减灭术，从而达到最好减瘤效果[2-3]。

3.4 化疗对晚期卵巢癌预后的影响

根据应用时期不同，晚期卵巢癌化疗分为新辅助化疗、术后化疗和复发后化疗。新辅助化疗是指术前给予1～4个疗程联合化疗后再行中间减瘤术，以期达到满意减瘤。学者对新辅助化疗在晚期卵巢癌患者初始治疗中的价值存在争议：有学者认为新辅助化疗可缩小肿瘤病灶，有利于后续手术切除[25]；也有学者认为新辅助化疗虽可缩小手术范围，但卵巢癌干细胞可能仍然存活在化疗后的瘢痕组织中，这可能会引起复发耐药等问题，影响患者预后[26]。本研究单因素分析显示，新辅助化疗与晚期卵巢癌生存期呈负相关，但经多因素分析显示其并非独立影响因素，考虑由于本组接受新辅助化疗的患者身体状况较差、瘤体较大、大量胸腹水等诸多问题，综合影响了患者预后，因此在多因素分析排除混杂因素干扰后，新辅助化疗并不是影响晚期卵巢癌患者预后的独立因素。

新近指南推荐，晚期卵巢癌初始减瘤术后还应接受6～8个周期的化疗，目前暂无有利证据表明术后化疗的周期越多对患者预后的改善越明显[3]。本研究显示，与术后化疗＜6次相比，顺利完成6次术后化疗者的预后更好，术后化疗＞6次与＜6次相比，差异无统计学意义。因此临床上应在尽可能行满意减瘤术基础上联合足疗程（6个周期）术后化疗，还应关注患者自身情况、临床分期及用药反应，制定个体化化疗方案。

3.5 靶向治疗对晚期卵巢癌预后的影响

初始肿瘤细胞减灭术联合术后化疗可使约75%的卵巢癌患者达到完全缓解，但最终仍有70%以上患者会在3年内复发[27]，反复治疗易诱发铂类耐药问题，使治疗更加棘手。近年随着基因检测技术的普及和靶向药物不断更新，其在晚期卵巢癌初始治疗后的维持治疗及复发转移后治疗过程中发挥重要作用[28]，为个体化治疗带来新选择。本研究显示，对于复发后接受靶向药物治疗者，其死亡风险显著低于未接受靶向治疗者，多因素分析结果显示，靶向治疗为影响晚期卵巢癌OS的独立保护因素。卵巢癌标准治疗方案逐渐转变为“初始肿瘤细胞减灭术+术后化疗+靶向药维持治疗”的慢病管理模式，为晚期卵巢癌患者带来更多临床获益。

4 小结

本研究分析了中药干预对晚期卵巢癌患者远期生存的影响，由于局限于单中心回顾性队列研究，对部分观察指标（如中药处方）记录欠细致，纳入研究的病理类型中浆液性癌占比较高，其他亚型（子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌等）分层后例数较少，故未能分析不同病理类型的生存差异，且放疗、内分泌等治疗的病例数过少故未纳入分析。今后需开展高质量、大样本前瞻性研究，并增加生活质量、不良反应、优势人群处方等观察，以验证中药干预在晚期卵巢癌治疗中的优势，形成规范的综合治疗方案，供临床参考。临床分期、病理类型、卵巢癌特异性标志物CA125水平、腹水、远处转移等既往公认的影响因素，虽在本研究的单因素分析显示出相关性，但多因素分析结果显示其并非独立影响因素，考虑与本研究纳入具备相关特征人群分布不均有关，需今后扩大样本量进行深入研究。