评估FeNO水平对奥马珠单抗在重度过敏性哮喘患者早期治疗疗效的预测能力

雷莉娟 陈亮 张博瑞 薛克营 张劲农 蔡荧煌

支气管哮喘患者的生物学特性不尽相同,可根据T辅助2型(Th2)细胞和2型细胞因子表达、外周血嗜酸性粒细胞绝对计数、总IgE、特异性IgE和呼出气一氧化氮浓度(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)等生物标志物,将支气管哮喘分为高Th2和低Th2两种类型,以预测对生物治疗的反应[1-3]。起初认为奥马珠单抗(Omalizumab)治疗哮喘的机制是通过结合循环中免疫球蛋白E(IgE),阻止IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面表达的IgE高亲和力受体(FcεRI)结合,通过抑制过敏反应缓解哮喘症状[4]。但近年来临床研究资料分析表明, Th2生物标记物,如血液嗜酸性粒细胞计数和FeNO,较总IgE和特异性IgE水平更能有效预测奥马珠单抗平喘疗效[3, 5],提示高Th2哮喘患者更有可能获益于奥马珠单抗治疗。美国胸科学会(ATS)将具有哮喘症状且FeNO>25 ppb视为哮喘控制不良[6],但我国人群研究提示FeNO>30 ppb才能认为气道存在嗜酸性细胞炎症[7-8],我国哮喘患者FeNO值采取何种界值,才能视为是哮喘控制良好尚不得而知,为此,我们进行了病例对照研究,以期为哮喘治疗提供借鉴。

资料与方法

一、基本资料

1 一般资料 收集从2019年3月1日至2021年7月31日期间来自厦门长庚医院呼吸与危重症医学科的重度过敏性哮喘患者数据。根据GINA指南推荐,第4～5级别中至重度哮喘患者具有Omalizumab的使用指征。选择接受Omalizumab治疗的患者44例,采用Omalizumab 300mg每4周皮下注射的方案,在治疗12周后,按GINA指南的哮喘控制水平,分为控制组和未控制组。基线评估变量包括性别、年龄、ACT评分、是否多种过敏原过敏、过去4周白天及夜间急性加重次数、肺功能(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、PEF25%-75%)、FeNO。该研究通过省自然课题组院内伦理专家组伦理评核(XMCGIRB2021015)。

2 入选标准 重度过敏性哮喘患者:(1)IgE 相关的重度持续性过敏性哮喘。(2)成人和 6 岁以上儿童的过敏性哮喘。(3)尽管经过 GINA 指南推荐的第4步治疗措施,哮喘仍处于未控制状态。(4)此类患者血清IgE>100 IU/mL,而且至少对一种以上的过敏原常年致敏。

3 排除标准 (1)类似哮喘症状的混杂情况,如COPD、支气管扩张症、间歇性喉梗阻以及合并心血管疾病的患者。(2)预计Omalizumab单次注射剂量小于300 mg者。

4 评估标准 哮喘临床控制评估标准(最近4周以上):临床控制评估分为控制、部分控制、未控制3个等级。控制标准:满足以下所有条件:白天无症状或≤2次/周;无活动受限;无夜间症状或憋醒;无需使用急救治疗或≤2次/周;肺功能正常。部分控制:出现以下任何一项:白天无症状或>2次/周;有活动受限;有夜间症状或憋醒;急救治疗>2次/周;肺功能检查PEF或FEV1<正常预计值或个人最佳值的80%。未控制:出现≥3项哮喘部分控制的表现。

5 Omalizumab使用方法 药品说明书建议根据基线IgE(IU/mL)和体重(kg)水平,确定合适的给药剂量和给药频率。每次给药剂量为75～600 mg,按照需要分1～4次皮下注射。本研究入选患者群体使用过程中,按照基线IgE水平以及体重,一次注射剂量均在300～600 mg范围,但因为早期药物未进入医保报销范围,部分患者一次使用量计算大于300 mg的患者由于经济原因,经患者同意后均采用固定剂量300 mg每四周一次的皮下注射。对人群中预计Omalizumab一次注射剂量小于300 mg的予以排除,同时按药品说明书建议剂量使用。

二、 统计学方法

结 果

一、影响治疗早期疗效的因素

经过单因素卡方检验以及独立样本非参数检验分析,可能影响治疗早期(12周)疗效的因素为FeNO水平(P<0.001)、FEV1%(P=0.008)、FEV1/FVC(P=0.035)、PEF25%-75%(P=0.032)。性别、年龄、是否多重过敏并不影响治疗的早期疗效。经过多因素二元Logistic回归分析,治疗前基线FeNO水平是影响Omalizumab在重度过敏性哮喘患者早期治疗的有效的独立影响因子(OR:1.052; 95%CI:1.008～1.098)(详见表1、2)。

表1 单因素分析影响治疗早期疗效的因素[M(P25,P75)]

表2 参与多因素二元Logistic回归分析的临床变量

二、FeNO水平在Omalizumab对重度过敏性哮喘控制的预测能力

针对检验结果变量,计算约登指数,约登指数=敏感度-(1-特异度);取约登指数最大值0.737,对应的FeNO值为23.5ppb。其中,敏感度为0.968,特异度为0.769。因此,对于治疗前FeNO水平增高(≥23.5ppb)的患者,使用Omalizumab可获得早期哮喘控制(见图1)。

图1 FeNO水平在Omalizumab对重度过敏性哮喘控制的预测能力

讨 论

支气管哮喘的Th2炎症是由Th2淋巴细胞和固有2型淋巴样细胞产生的IL-4、IL-5和IL-13细胞因子驱动[9],导致嗜酸性粒细胞炎症,杯状细胞增生,气道高反应性和IgE分泌[10]。FeNO作为IL-13介导的2型气道炎症的间接标记物,被推荐用于监测哮喘2型炎症,以评估哮喘控制水平[6, 11]。近年发现,对包括皮质激素在内常规平喘治疗无效的哮喘和过敏性鼻炎患者,70%以上可以获益于奥马珠单抗治疗[12-13],其机制可能与皮质类固醇敏感性恢复、伴随外周血嗜酸性粒细胞减少和FeNO减低有关[12]。

经过单因素卡方检验以及独立样本非参数检验分析,我们发现经过奥马珠单抗治疗12周后,与哮喘良好控制的变量有NO水平(P<0.001)、FEV1%(P=0.008)、FEV1/FVC(P=0.035)、PEF25%-75%(P=0.032);而性别、年龄、是否多重过敏与治疗疗效并不相关(表1),治疗前基线FeNO水平是影响奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘患者疗效有效的独立影响因素(OR:1.052; 95%CI:1.008～1.098);而治疗前是否合并多重过敏,并不影响治疗的早期疗效。对于治疗前FeNO水平增高(≥23.5ppb)的患者,使用奥马珠单抗,可获得早期哮喘控制。结合ROC分析和约登指数,FeNO值为23.5ppb可作为奥马珠单抗良好控制严重哮喘的预测界值,敏感度和特异度分别为:0.968,0.769。这个界值,与ATS采纳的≤22～25 ppb的哮喘良好控制界值相近[6]。国内多中心联合调查的健康成人FeNO值,均值为16 ppb,其95%置信区间(偏态分布)为5～30 ppb[7], 本组哮喘控制良好患者的FeNO值(23.5ppb)处于其95%置信区间,但高于其均值16 ppb。

本研究存在一下局限性:(1)纳入患者包括成人和儿童,后者的FeNO水平通常低于成人。(2)样本量偏小。(3)未予以长期随访,仅做了12周的疗效评估和FeNO动态监测,未进行长期的随访观察。需要进一步的研究中加以弥补。

常规平喘治疗无效的重症哮喘患者可以获益于奥马珠单抗治疗,预测奥马珠单抗良好控制严重哮喘的FeNO预测界值为23.5ppb,与ATS推荐的界值22～25 ppb接近。