坏死性结节病样肉芽肿病1例报道并文献复习

丁玲 陈澄 穆传勇 冯薇 黄建安

坏死性结节病样肉芽肿病(necrotizing sarcoid granulomatosis, NSG)是1973年由Liebow[1]所描述的一种罕见的疾病,该疾病有三个主要特征:组织学上,存在结节样肉芽肿伴血管炎和坏死;影像学上,多发肺结节,无肺门或纵隔淋巴结肿大;在临床上,这个过程是良性的,只需要很少的治疗或不需要治疗。发病机制不明,部分学者认为感染因素,如非典型病原体、真菌感染、机体免疫紊乱和家族遗传可能与NSG发病有关系[2]。NSG在女性中更常见,发病年龄在20岁至60岁之间[1,3]。本文结合1例NSG患者的临床资料及诊治经过并复习相关文献,以提高对坏死性结节病样肉芽肿病的认识。

病例资料

患者,男性,55岁,因“咳嗽、咳痰伴乏力1年余,加重半年”入院。自诉1年余前出现咳嗽,咳白痰,伴有乏力,活动后明显。2020年2月29日至当地医院就诊,查胸部CT提示:两肺高密度影;右肺门影显示较大;纵隔内多发淋巴结肿大伴钙化。结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性,血沉31 mm/h,血常规、生化、结核分枝杆菌抗体、痰涂片找抗酸杆菌、肿瘤指标阴性。当地予以抗感染治疗无吸收,不排除结核感染,2020年3月5日起予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺抗结核治疗,抗结核治疗8月后复查CT提示病灶较前增大,查痰涂片找抗酸杆菌、结核X-pert、PPD试验阴性。2020年11月16日行支气管镜检查,右上叶支气管灌洗送培养及结核X-pert均阴性,刷检找脱落细胞、抗酸杆菌及霉菌均阴性。予7组、11R组淋巴结穿刺活检,病理:送检组织大部分为软骨组织及坏死组织,伴碳沫沉积及少许炎细胞浸润(图1A)。

图1 A:ES7组织:大部分为软骨组织及坏死组织(HE×100);B:TBLB右上叶后段粘膜组织:见肉芽肿性炎,未见坏死(HE×200);C:TBLB右上叶后段粘膜组织:抗酸(-)(×200);D:TBLB右上叶后段粘膜组织:六铵银(-)(×200);E:TBLB右上叶后段粘膜组织:PAS(-)(×200);F:经皮右上肺穿刺:小灶肉芽肿形成(HE×40);G:支气管粘膜组织:非坏死性上皮样肉芽肿结节(HE×40);H:支气管粘膜组织:非坏死性上皮样肉芽肿结节(HE×200);I:肺组织大面积坏死(箭头所示)(HE×40)

患者近半年来咳嗽、咳痰加重,至我院门诊就诊,多次痰找抗酸杆菌阴性,复查胸部增强CT(2021年5月25日)示:右肺肺尖见一大小约38 mm×27 mm×35 mm团块状软组织密度影,可见分叶及毛刺,邻近胸膜增厚牵拉,增强后可见不均匀强化,右肺门旁见大片高密度影,局部支气管狭窄,双侧胸膜可见多发结节样增厚,两肺多发实性结节。纵隔及两肺门可见肿大淋巴结(图2A-F)。现患者为进一步治疗于2021年6月4日收住我科。既往右眼虹膜炎病史10年。否认慢性病史、过敏史、家族遗传病史。入院查体:T 37.0℃,P 82次/分, R 18次/分, BP 130/67 mmHg,无皮疹,全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音粗,未闻及明显干、湿性啰音,右眼视物模糊,余查体无异常。入院后检查:T-SPOT.TB:阳性;CRP:15 mg/L;血管紧张素转换酶(ACE):46U/L(正常5-52U/L);眼底检查提示右眼虹膜炎表现:右眼虹膜后粘连,瞳孔不规则,扩大,直径约7 mm,LR(-),晶体轻混,左眼正常。血常规、生化、痰培养、痰涂片找抗酸杆菌、痰涂片找霉菌、真菌培养、尿钙、隐球菌荚膜抗原、ANA抗体谱、肌炎抗体谱、ANCA、垂体全套、胸痛组套均阴性。于2021年6月8日行气管镜检查,于右上叶后段行TBLB送病理:(右上叶后段粘膜组织)肉芽肿性炎,未见坏死。特殊染色:抗酸(-),六铵银(-),PAS(-)(图1B-E)。刷检涂片未找到异型细胞、结核菌、霉菌。于2021年6月16日,行CT引导下经皮肺穿刺活检,病理:(右上肺穿刺)送检纤维胶原及少量淋巴细胞,炭末色素沉积,小灶肉芽肿形成(图1F)。2021年6月28日,予TBLB及经皮肺穿刺组织蜡块再切片请外院病理专家会诊:(右肺上叶后段粘膜组织):送检支气管粘膜组织内见上皮样肉芽肿结节,伴小灶坏死;(右肺上叶穿刺活检):送检肺组织示坏死性肉芽肿性肺炎。特殊染色:抗酸(-),GMS(-),PAS(-)。结合患者临床过程,诊断坏死性结节病样肉芽肿病(见图1G-I)。2021年6月29日开始予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg,qd静滴治疗,患者咳嗽及乏力症状明显好转。

图2 治疗前CT(2021年5月25日)(肺窗A-C,纵隔窗D-F):右肺肺尖见一大小约38 mm×27 mm×35 mm团块状软组织密度影,可见分叶及毛刺,邻近胸膜增厚牵拉,增强后可见不均匀强化,右肺门旁见大片高密度影,局部支气管狭窄,双侧胸膜可见多发结节样增厚,两肺多发实性结节。纵隔及两肺门可见肿大淋巴结

2021年7月5日出院改口服,并逐渐减量。激素治疗23 d后复查胸部CT(2021年7月21日),病灶较前(2021年5月25日)明显吸收(图3A-F)。已于2022年4月20日停药,无不适主诉。

图3 激素治疗23 d后复查胸部CT(2021年7月21日)(肺窗A-C,纵隔窗D-F):病灶较前(2021年5月25日)明显吸收

讨 论

本病例为50岁男性,以咳嗽、乏力为主要症状,CT提示两肺多发病灶伴右肺门增大及纵隔多发淋巴结肿大,当地医院予抗感染治疗无效后予抗结核治疗8月后病灶增大,至我院后经气管镜及经皮肺穿刺活检,病理标本请外院病理科专家会诊后最终诊断为NSG,经激素治疗后肺部病灶明显吸收。

NSG是一种非常罕见的疾病,目前全球范围内报道约200多例。Rosen等[4]文献复习显示绝大多数NSG(88%)患者出现肺部或全身症状,呼吸道症状包括干咳、呼吸困难、胸痛、胸闷;全身症状包括发热、胸痛、胸闷、体重减轻、盗汗、乏力、关节痛等。通常报道的三种主要实质CT特征:多发结节、孤立结节和肺浸润[5]。NSG的一个特征是肺门或纵隔淋巴结肿大,目前还存在一些争议。在最早的报道中,胸片是唯一的X线检查形式,淋巴结肿大被认为是不常见的,Liebow[1]和Koss[2]报告的肺门或纵隔淋巴结肿大在研究的系列中不到10%。后续文献逐渐发现较多NSG合并肺门或纵隔淋巴结肿大的病例。Churg[6]估计肺门或纵隔淋巴结肿大在研究的NSG病例中大约有65%。放射学上,胸膜受累以前未被发现或不常见[7]。然而,Churg[6]发现17%的NSG患者有胸膜疾病的组织学证据,Koss[2]等发现约三分之一的NSG患者有胸膜病变。

Strickland-Marmol等[8]汇总115例NSG患者的临床和组织学特征,指出NSG几乎只累及肺部,但皮肤、皮下组织、肾脏、泪腺、胃肠道、眼眶、肝脏和脊柱也可累及。Rosen等[4 ]认为12%的病例有肺外受累,以眼部受累为主,11%至83%的患者可能会发生眼部受累,眼睛或眼眶的任何部分都可能受到影响。Karpathiou等[9]指出三分之一的NSG病例有肺外受累,以眼为最常见,占12.5%。本病例亦存在眼累及,表现为虹膜炎。

非干酪样上皮细胞肉芽肿、肉芽肿性血管炎和坏死是NSG的主要病理特征[1,2]。在Quaden等[3]的14例病例研究中,所有病例均通过外科手术诊断NSG,镜检显示所有标本均有肉芽肿、坏死和血管炎。3例患者在外科手术前进行支气管镜活检,1例仅发现结节样肉芽肿,但未发现NSG的其他病理特征即血管炎和坏死。4例患者在外科手术前行经皮肺穿刺,发现非特异性炎症3例,均无NSG诊断依据。故我们认为不同的诊断技术有不同的诊断率,外科手术标本病理坏死和血管炎阳性率更高。发现坏死和血管炎的可能性与检查的组织数量成正比,外科手术标本组织数量大,发现坏死和血管炎的阳性率更高。我们报告的这例患者病理有典型的非干酪样上皮细胞肉芽肿、大面积的坏死,虽病理暂未发现血管炎的表现,考虑与病理标本为非外科手术标本,标本组织量较少有关。

NSG与肺结核病理均存在肉芽肿和坏死表现,需重点鉴别。NSG的肉芽肿为非干酪样上皮细胞肉芽肿,为典型的结节病肉芽肿表现,肺结核的肉芽肿为干酪样坏死性肉芽肿;NSG的坏死为大面积梗死样坏死,肺结核的坏死为无定形特征的坏死;NSG有肉芽肿性血管炎,常具有破坏性,肺结核肉芽肿性血管炎很罕见[9]。李点等[10]研究结果显示,T-SPOT.TB鉴别诊断肺结核的AUC为0.758,敏感度为80.85%,特异度为63.82%,虽然敏感度较高,但特异度较低。本病例虽然T-SPOT.TB阳性,影像学表现亦不能排除肺结核,但结核X-pert、PPD试验、多次痰找抗酸杆菌阴性,气管镜活检、灌洗、刷检病原学及肺穿刺活检、特殊染色等均无结核依据,且经三联抗结核治疗8月病灶无吸收,后续予激素治疗后短期内病灶明显吸收,故肺结核诊断不成立。

NSG与典型结节病的不同之处是存在显著的非干酪样坏死和融合性肉芽肿性炎症,通常伴有肉芽肿性血管炎[2]。与结节病最密切相关的鉴别诊断是,NSG有广泛的坏死,肺门或纵隔淋巴结肿大的患病率降低[5,11]。ACE浓度升高在NSG中少见,而60%的活动性结节病患者中,ACE的浓度升高[12]。我们报道的病例存在融合性肉芽肿性炎症,且其病理有大面积坏死的表现,ACE阴性,与典型的结节病不符。NSG和结节病似乎有不同的表现,但这两种疾病是否为不同的实体仍存在争议。Quaden[3]等认为,临床(系统性症状的频率和严重程度)、生物学(正常ACE水平)和特定的组织病理学数据足以表明NSG是一个单独的实体,与结节病稍有不同。Rosen[4]认为这两种疾病在临床、影像学和病理特征上有惊人的重叠,强烈支持这样的结论:NSG是以前未被认识到的结节病的表现,本质上与结节性结节病相同,前提是感染病因可以合理地排除。

另一种重要的鉴别诊断是韦格纳肉芽肿,现在称为肉芽肿性多血管炎,与韦格纳肉芽肿不同,NSG患者没有上呼吸道疾病、肾炎或系统性血管炎[5]。韦格纳肉芽肿病在临床病程和病变分布方面往往具有特征性的临床表现,血清c-ANCA水平的升高可能进一步支持这一观点。组织学上,韦格纳肉芽肿有明显的急性炎症成分,伴有大量节段性中性粒细胞和坏死性血管炎。NSG非干酪样上皮细胞肉芽肿可侵袭血管壁和管腔,形成肉芽肿性血管炎和凝固性坏死病变,淋巴细胞、多核巨细胞等炎症细胞可浸润肺血管壁,引起血管腔严重狭窄或闭塞,并形成血管周围肉芽肿[1,6]。我们报道的病例,无上呼吸道疾病、肾炎或系统性血管炎表现,ANCA阴性,组织学上无中性粒细胞和坏死性血管炎,故可排除韦格纳肉芽肿。

NSG对皮质类固醇治疗敏感,一般预后良好[3]。但随着对该病认识的深入以及随访时间的延长,预后不良的病例报道越来越多。有报道也出现了糖皮质激素长期维持治疗的严重并发症,如真菌感染、肺肿瘤甚至死亡[2,6]。因此,临床需要特别注意NSG的长期糖皮质类固醇治疗反应。一旦症状加重,近期出现单发结节或空洞性病变,需进一步检查,包括活检。

综上所述,NSG是一种罕见的良性肉芽肿病,诊断前需排除肺结核、不典型分枝杆菌、真菌、寄生虫引起的慢性肉芽肿病。由于临床表现、实验室检查、影像学表现特异度不高,诊断依赖于组织病理学,临床上常因临床认识不足而被误诊为结节病、肺结核或肉芽肿性血管炎,临床上应对该病提高警惕。当出现典型结节病样肉芽肿表现时,需进一步病理明确有无坏死、血管炎表现,外科手术大标本病理确诊率更高。NSG通常对糖皮质激素有反应,一般预后良好。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

致谢 感谢南京鼓楼医院孟凡青主任在病理诊断方面提供的帮助。