双环醇联合替诺福韦治疗病毒性肝炎的效果及对肝功能、病毒载量的影响

刘柏林,万里涛,谢宁

作者单位： 330002 南昌市,中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院感染科

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病,临床表现为皮疹、疲劳、厌食、恶心、肝肿大和肝功能损害等症状,影响患者的生活质量。病毒性肝炎分甲、乙、丙、丁、戊型肝炎5种[1]。不同类型之间无交叉免疫,同时或连续感染、混合或重叠感染可加重症状,甲、戊型肝炎的常见特征是发热、黄疸、急性进展,主要通过粪口传播;乙、丙型肝炎常通过输血或血液制品及密切接触传播,并易发展为慢性肝炎甚至肝硬化。乙型肝炎病毒(HBV)感染已被证实与肝癌有关。丁型肝炎依赖于HBV的存在和复制,常与HBV合并感染或在慢性HBV阳性过程中合并感染[2-3]。病毒性肝炎具有流行范围广、传染性强、病原传播复杂及发病率高等特点,且易复发,增加了疾病治疗的难度。抗病毒治疗是病毒性肝炎常用的治疗方法,配合免疫调节干预,能发挥两种治疗方案优势。替诺福韦酯是临床上常用的抗病毒药物,可有效对抗多种病毒,但长期单药使用耐药性较高,影响患者治疗及预后;双环醇可发挥抗病毒、护肝等作用,疗效良好[4]。本研究观察双环醇联合替诺福韦治疗病毒性肝炎的效果及对肝功能、病毒载量的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2022年6月中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院感染科收治的病毒性肝炎患者120例,采用随机数字表法分为观察组和对照组各60例。观察组男39例,女21例;年龄23～81(54.23±5.52)岁;病程1～14(8.74±1.06)年;体质指数21～25(23.41±0.67)kg/m2。对照组男41例,女19例;年龄22～78(54.19±5.47)岁;病程1～15(8.78±0.83)年;体质指数20～25(23.51±0.72)kg/m2。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)符合病毒性肝炎诊断标准[5];(2)患者可严格遵医嘱完成相关检查及治疗;(3)病情平稳,未合并严重心血管相关疾病。排除标准:(1)合并艾滋病、恶性肿瘤者;(2)存在本研究使用药物过敏者;(3)合并精神障碍、语言障碍而无法正常进行沟通者;(4)近期使用其他抗病毒药物进行治疗对本研究结果产生影响者。

1.3 治疗方法 2组治疗前均行血常规、肝功能、肾功能等检查,给予常规护肝治疗,治疗期间禁止使用其他抗病毒药物。对照组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片[葛兰素史克(天津)有限公司生产]300 mg早晨空腹口服,每天1次。观察组在对照组基础上给予双环醇片(北京协和药厂有限公司生产)25 mg口服,每天3次。2组均治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)肝功能指标:治疗前、治疗6个月后采集空腹静脉血5 ml,经离心处理后取上清液,使用全自动生化分析仪(BS-220)检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)及甲胎蛋白(AFP)水平;(2)病毒载量:治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 ml,经离心处理后取上清液,采用荧光定量聚合酶链反应检测HBV-DNA载量;(3)不良反应:包括便秘、头痛、皮疹及血脂异常等。

2 结 果

2.1 肝功能指标比较 治疗前,2组ALT、AST、TBil及AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组ALT、AST、TBil及AFP水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后肝功能指标比较

2.2 病毒载量比较 治疗前,2组HBV-DNA载量比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组HBV-DNA载量低于治疗前,且观察组低于对照组(P均<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后HBV-DNA载量比较

2.3 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(6.67% vs. 8.33%,χ2=0.120,P=0.729),见表3。

表3 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

病毒性肝炎是由HBV持续复制引起的肝细胞大量坏死,从而导致肝脏功能及形态异常,肝脏排泄及解毒能力受损。病毒性肝炎是一种以细胞免疫为主的免疫反应,其反应强弱可预测患者病情发展及程度。除HBV是一种DNA病毒外,其他都是RNA病毒。肝细胞感染肝炎病毒后,刺激T细胞成为致敏淋巴细胞,致敏的淋巴细胞释放多种淋巴因子攻击被感染的肝细胞,导致其变性和坏死,同时杀灭释放的肝炎病毒[6]。慢性肝病患者由于细胞免疫功能和T细胞功能低下或缺陷,不能完全清除体内的肝炎病毒,导致慢性肝炎。病毒性肝炎是全身性疾病,病毒可以侵入肝脏以外的其他器官,如可以在肾脏、胰腺、骨髓、甲状腺和其他组织中检出,且随着病程的延长,将增加关节炎、结节性多动脉炎发生率。一般在发病前2周左右,病毒携带者的血液即具有一定的传染性,其毒性可在血液中潜伏10年以上。多数慢性病毒性肝炎无法治愈[7]。如采用标准的抗病毒治疗,丙型肝炎有望治愈,乙型肝炎和丁型肝炎重复感染,积极的抗病毒治疗可以控制症状,但难以治愈。如果不及时规范地治疗,患者可能出现慢性恶化,甚至发展为肝硬化,少数发展为肝癌,严重者死亡。如果感染的患者不能及时发现病情并进行有效治疗,将增加临床病死率。既往研究表明,病毒性肝炎患者免疫调节与患者病情有关,持续的病毒复制将会引起肝脏损伤,诱导体内炎性瀑布联级反应,严重者危及生命安全[8]。因此,加强病毒性肝炎的治疗干预,对改善患者预后,降低临床病死率具有重要价值。

病毒性肝炎的临床治疗侧重于药物治疗,其中替诺福韦、双环醇为临床常用药物,具有抗病毒、保肝的作用。近年来,双环醇联合替诺福韦在病毒性肝炎治疗中得到应用,且疗效较好。在病毒复制过程中,肝细胞受损,导致肝功能受损,因此,检测肝功能指标可以评价其临床疗效。本研究结果显示,治疗6个月后2组ALT、AST、TBil及AFP水平均低于治疗前,且观察组低于对照组,提示双环醇联合替诺福韦在病毒性肝炎治疗中效果显著,可有效改善患者的肝功能。分析原因为双环醇可清除自由基,保护肝细胞膜,减少肝细胞和DNA损伤,因此可保护肝功能,抑制肝纤维化,防止肝硬化进程。双环醇与替诺福韦联合使用可进一步提高疗效。HBV-DNA是病毒性肝炎感染最直接的指标,具有很强的特异性和敏感性,其病毒载量越高,病毒复制越多,病毒传染性越强。双环醇与核苷类药物合用可提高病毒性肝炎的临床疗效,HBV-DNA转阴是病毒性肝炎治疗的主要靶点,完全消除病毒性肝炎可避免肝硬化的发生。感染后,病毒载量有规律变化,并与疾病过程密切相关[9]。本研究结果显示,治疗6个月后2组HBV-DNA载量低于治疗前,且观察组低于对照组,提示双环醇联合替诺福韦在病毒性肝炎治疗中可有效降低病毒载量。分析原因为替诺福韦是一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂,替诺福韦口服后可迅速转化为二磷酸替诺福韦,二磷酸替诺福韦可终止DNA链,从而抑制DNA复制并达到抗HBV的目的,最大限度减少病毒对肝细胞的损害,从而延缓疾病进展。双环醇是一种联苯结构衍生物,可参与机体的免疫反应。动物实验结果表明,双环醇可降低四氯化碳和扑热息痛致急性肝损伤小鼠的转氨酶升高,以及免疫性肝炎的转氨酶升高,不同程度减轻肝组织的病理和形态损伤。双环醇通过调节抗病毒蛋白的产生,使细胞处于抗病毒状态,从而达到抗病毒效果。双环醇片具有非特异性抗病毒作用,可抑制肝脏Fas/FasL mRNA的表达,mRNA通过靶向宿主核因子或转录因子影响HBV复制和转录,进而发挥抗病毒作用[10]。双环醇联合替诺福韦可发挥协同作用,降低病毒载量,提高治疗效果。本研究结果显示,观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义,提示双环醇联合替诺福韦在病毒性肝炎治疗中不会产生严重药物安全性风险,能提高患者治疗耐受性与依从性。

综上所述,双环醇联合替诺福韦可明显改善病毒性肝炎患者的肝功能,降低病毒载量,且不良反应少,值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。