老年重症颅脑损伤患者发生急性创伤性凝血病的影响因素分析及列线图模型的建立

胡康,黄巍,刘长春,林志坤,吴杰滨,王文浩

联勤保障部队第九〇九医院(厦门大学附属东南医院)神经外科,福建漳州 363000

重型颅脑损伤(severe traumatic brain injury, STBI)因颅脑组织结构、功能严重受损[1],大多病情危急、发展迅速且预后往往较差[2-3]。老年STBI患者自身常合并多种基础疾病,身体的各系统、器官会随着年龄发展逐渐出现退行性变和功能衰退,在遭受STBI时极易因应激反应和颅脑损害使得病情复杂,为黄金时间内的救治增加了难度[4-5]。急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy, ATC)是STBI患者常见的并发症[6],同时还是影响STBI预后的独立危险因素[7]。机体的凝血功能在正常情况下是由凝血和纤溶系统之间的平衡调控的,老年STBI患者中,由于存在血管病变和脑萎缩及身体机能下降等问题,使大脑对缺血、缺氧的耐受性降低[8],从而更容易发生神经心理变化,加之循环血容量低、低体温等创伤后凝血病潜在的发病因素,进一步增加凝血功能紊乱的可能性。在急诊救治情况下大多数STBI患者发生凝血功能障碍在某种程度上与STBI的致残率、死亡率的上升趋势有明显关联[9]。然而,目前临床上对ATC的影响因素和发病机制尚未完全阐明。因此,探明老年STBI患者发生ATC的影响因素,对改善老年STBI的预后情况具有重要意义。列线图模型是一种用于揭示变量关系的图形工具,可帮助理解多个变量的因果关系,并建立相应的模型[10]。本研究旨在探讨老年STBI患者中ATC的影响因素,并基于列线图模型建立相关模型,通过回顾性分析和统计建模方法,期望能够更全面地了解老年STBI患者发生ATC的危险因素,为临床医生提供更有效的干预策略。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性选取2020年1月—2023年6月在联勤保障部队第九〇九医院接受治疗的93例老年STBI患者作为研究对象,为避免由于测试集数据较少而导致的评估模型准确性降低,因而依照7∶3的比例使用R语言将研究对象随机分为建模队列(n=65)和模型验证队列(n=28)。

1.2纳入与排除标准纳入标准: (1)符合STBI的相关诊断标准[11]; (2)患者年龄≥61岁; (3)具有较高的治疗依从性; (4)无精神疾病,能够正常沟通和交流; (5)具有完整的临床资料。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准: (1)合并其他脑部疾病; (2)在治疗前采用抗血小板或抗凝药物进行治疗[12]; (3)患有恶性肿瘤; (4)合并特发性血小板减少性血友病等血液系统性疾病; (5)合并慢性心力衰竭等疾病。具有以上任意1项标准的病例即排除。

1.3方法(1)分组及ATC的观察:根据患者是否发生ATC(根据ATC的诊断标准),将建模队列分为ATC组(n=39)和非ATC组(n=26);将验证队列分为ATC组(n=17)和非ATC组(n=11)。观察患者ATC发生情况,并将院内全因死亡作为终点事件。ATC诊断标准[13]:活化部分凝血活酶时间>40 s和/或国际标准化比值>1.2和/或血小板计数<120×109/L。

(2)观察指标与方法:通过本院电子病历收集患者一般资料,包括年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、 ISS评分、收缩压、输液量、体温、动脉血PH等,并分别记录全自动凝血仪检测凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、 D二聚体(D-dimer, D-DT)、血小板(platelet, PLT)等指标水平。

观察建模队列ATC组(n=39)和非ATC组(n=26)中患者年龄、性别、 BMI、 ISS评分、收缩压、输液量、体温、动脉血PH、 PT、 APTT、 FIB、 D-DT、 PLT,分析老年STBI颅脑外伤手术治疗后发生ATC的影响因素,建立路线图预测模型并验证。

2 结果

2.1基线临床特征共纳入STBI患者93例,其中建模队列65例,验证队列28例。所有病例确诊时年龄在62～73岁,男36例(38.71%),女57例(61.29%)。其中建模队列中男性26例(40.00%),女性39例(60.00%);验证队列中男性10例(35.71%),女性18例(64.29%)。建模队列和验证队列基线资料见表1, 2组各项资料差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 建模队列和验证队列基线资料 (1 mmHg=0.133 kPa)

2.2ATC组与非ATC组的临床资料比较ATC组与非ATC组患者年龄、性别构成、 BMI、收缩压、体温、 FIB值差异均无统计学意义(P>0.05); ATC组ISS评分、输液量、 PT、 APTT以及D-DT值显著高于非ATC组,而动脉血pH、 GCS评分、 PLT值显著低于非ATC组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 ATC组与非ATC组的临床资料比较

2.3ATC多因素分析以是否发生ATC为因变量,未发生ATC赋值为0,发生ATC赋值为1。将临床资料中P<0.05的变量纳入多因素分析,连续性变量以原始值代入。二元Logistic回归结果显示, ISS评分、输液量、动脉血pH、 GCS评分是老年STBI患者发生ATC的独立预测因子;模型公式:Logistic=-5.373+0.221×ISS评分+0.001×输液量+0.469×动脉血pH-0.232×GCS评分。见表3。

表3 ATC组与非ATC组的多因素分析

2.4预测STBI患者发生ATC的列线图模型的建立将上述所得的4项独立危险因素(ISS评分、输液量、动脉血pH、 GCS评分)通过R软件构建预测模型,并建立的列线图模型如图1所示,预测事件与实际事件的一致性较高。列线图预测模型的ROC曲线下面积为0.826(95%CI: 0.720 ～0.933)(图3)。决策分析曲线如图4,其中X轴表示阈值概率, Y轴表示净收益,黑色实线表示使用列线图预测模型的净收益,该曲线显示收益率较高,也进一步证实了列线图预测模型的有效性。

注: 该模型的C统计量为0.831, 95% CI为0.778～0.879,标准误为 0.025, P<0.001。

注: 图上方的刻度表示对应变量的大小和趋势; 1000 Bootstrap计算C统计量为0.822; Mean absolute error表示偏差;以发生ATC=1、未发生ATC=0进行赋值,预测Pr(ATC=1)所得校准曲线斜率接近1,拟和度检验P>0.05。

图3 ATC风险列线图预测模型的ROC曲线

图4 决策分析曲线

2.5列线图模型的验证基于验证队列(n=28)患者的临床资料(表4),对ATC风险列线图以ROC曲线进行外部验证,结果显示ROC曲线下积为: 0.829(95%CI: 0.675～0.983)(图5);所生成的列线图校准曲线斜率接近1(图6), Hosmer-Lemeshow 检验结果:χ2=9.362,P=0.303>0.05;决策曲线显示,该模型的净收益较高(图7),提示列线图模型在验证组中的校准能力较好。

图5 验证队列ROC曲线

图6 验证队列校准曲线

图7 验证队列决策分析曲线

表4 验证队列ATC组与非ATC组的临床资料比较

3 讨论

老年患者STBI通常更容易发生并发症[14-15],当前的研究表明, ATC的发生是老年患者STBI常见的严重并发症之一[16], ATC可以引起微血栓形成和血管内皮功能损伤等为代表的微循环障碍,进而使STBI患者面临严重的出血风险[17-18]。尽管已有关于ATC的相关报道[19],但大多集中于指标的观察,对于老年STBI患者这种并发症的发生机制和预测模型仍存在许多未知。了解影响该疾病发生的因素以及建立相应的预测模型对于及早识别高危患者、采取有效干预措施至关重要。基于此,本研究着重分析老年STBI患者发生ATC的影响因素并建立列线图预测模型。

通过对老年STBI患者的临床资料对比发现, ATC组ISS评分、输液量、 PT、 APTT以及D-DT显著高于非ATC组,而动脉血pH、 GCS评分、 PLT值显著低于非ATC组,其他指标无显著差异。将未发生ATC赋值为0,发生ATC赋值为1作为因变量,将上述临床资料中差异显著的因子作为协变量进行二元多因素Logistic回归分析,结果显示, ISS评分、输液量、动脉血pH、 GCS评分是老年STBI患者发生ATC的独立预测因子。其中, ISS评分和输血量越高,老年STBI患者发生ATC的可能性越高。这是因为高ISS评分表示患者身体多部位受到严重损伤,一方面,受损的细胞释放出大量的组织因子以与外源性凝血途径的受体结合,激活外源性凝血途径,导致凝血因子的激活和纤维蛋白原的交联增强,形成更多的纤维蛋白血栓[20],从而阻塞血管,导致脑部供氧不足,加重脑损伤,同时也可能引起身体其他部位的缺血和功能障碍;另一方面,老年STBI患者高ISS评分会伴随更广泛的炎症反应和大量出血,导致凝血因子和血小板的消耗,减少凝血功能的储备,因而增加了患者发生ATC的风险;加之老年患者中,由于肝肾功能下降、药物使用、营养不良或免疫功能下降等因素加剧了机体对创伤的应激反应,进一步激活凝血系统[21],导致ATC。李继如等[22]研究中提到,颅脑损伤后发生凝血病患者的ISS评分相对较高,与本研究的结果相似。此外,大量输血会稀释患者体内的凝血因子和血小板,尤以新鲜冷冻血浆的输注导致凝血因子稀释,其会降低患者的血液凝结能力;且经过保存和处理的血小板功能可能受到影响,造成血小板聚集和血栓形成的能力下降,因而增加了出血风险。

但GCS评分则与ISS评分相反, GCS评分越低,则老年STBI患者发生ATC的可能性越高。分析认为:当老年STBI患者GCS评分下降,患者脑功能损害越严重,颅内压增高或脑组织缺氧所致脑组织出血、水肿会引起颅内压升高,导致脑组织内血管受压变形,局部血液循环障碍,进而引发神经细胞死亡和意识状态的变化,这不仅影响机体的凝血功能,还会引起机体发生应激反应且大量细胞和组织受到损伤并释放出细胞因子和炎症介质,导致凝血系统和纤溶系统的紊乱,从而增加了ATC的发生风险。此外,大量的血红蛋白和凝血因子会被释放到血液中并参与凝血过程,导致血液中的凝血因子浓度过高,从而加剧了凝血异常,造成ATC。在程亚娟等[23]研究结果也支持本研究的这一结果。

在老年STBI患者中,严重的颅脑损伤会造成细胞和组织的缺氧,导致代谢产物如乳酸的堆积,使得pH值降低为特征的机体酸中毒状态,反应为低动脉血pH。而这不仅会导致血小板和凝血因子的活性增强,促进血栓的形成,从而增加急性创伤性凝血病的发生风险,还会使得机体因酸中毒一方面导致了血小板、凝血因子激活,使血小板和凝血因子过度活化,同时还会降低血管对活性物质的敏感性,使血管收缩,血流减慢,从而增加血栓形成的风险,造成ATC[24];同时,低动脉血pH还会导致细胞膜的功能受损,细胞内外离子平衡紊乱,尤以钙离子浓度改变造成血液凝固和纤溶系统的功能异常,因而进一步导致ATC的发生风险增加。姚立军等[25]的研究也与本研究观点一致。

此外,为了进一步明确ISS评分、输液量、动脉血pH、 GCS评分在老年STBI患者发生ATC中的预测价值,本研究利用R软件建立列线图模型,并采用R语言软件计算该模型的C统计量为0.822,这表示模型的区分能力较强,能够较好地分辨出哪些患者可能发生ATC。其所生成的列线图校准曲线斜率接近1,拟和度检验P>0.05,可见模型的校准能力较强,预测事件与实际事件的一致性较高, ROC曲线下面积为0.826(95%CI: 0.720 ～0.933),这表示模型在ATC风险预测上的效能较强, AUC值即曲线下的面积较接近1,说明模型对风险的分辨能力较强。决策分析曲线显示收益率较高,也进一步证实了列线图预测模型的有效性。而进一步的外部验证ROC曲线下积为: 0.829(95%CI: 0.675～0.983),这表示模型在外部验证队列中的表现仍然良好,具有较好的泛化能力。所生成的列线图校准曲线斜率亦接近1, Hosmer-Lemeshow 检验结果P>0.05,且决策曲线显示该模型的净收益较高,提示列线图模型在验证组中的校准能力较好。充分说明本研究所获得的ATC风险列线图模型在样本内和样本外验证中均表现出良好的预测能力和校准能力。列线图可视化形式, ISS评分、输液量的值越高,老年STBI患者发生ATC的风险越大,而动脉血pH、 GCS评分显示值越小,发生ATC的风险越高,有利于临床根据患者的上述关键因子的信息进行STBI-ATC高风险人群的有效判别,且本研究易获得的预测因子,有利于ATC的尽早预防。

综上所述, ISS评分、输液量、动脉血pH、 GCS评分均是老年STBI患者发生ATC的独立预测因子;且进一步构建的老年STBI患者发生ATC的列线图预测模型表现出良好的预测能力,为临床识别老年STBI患者发生ATC的高风险人群提供了一定的帮助,有利于及时预防。但由于本研究为回顾分析,样本量有限,且还需增加更多的临床指标,用于进一步的全面评估,建立更加全面的预测模型。