老年学综合评估在老年多发性骨髓瘤患者治疗与预后评估中的应用研究进展

王婷,袁韵,沈芩

四川大学华西医院血液科/四川大学华西护理学院,四川成都 610041

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)属于恶性浆细胞病,主要表现是骨髓浆细胞恶性增殖,同时大量生成单克隆免疫球蛋白以及轻链,一般合并肾脏损伤、溶骨性损害、贫血或者高钙血症等。据相关调查, MM发病年龄范围31～92岁,中位年龄61岁,中老年人为MM主要发病群体,在血液系统恶性病变中,其占比达10%[1]。国外MM发病率约为5/10万,而我国该数据约为1/10万,在社会老龄化不断加剧的背景下,具有逐年升高趋势[2-3]。MM患者临床表现复杂,尚无有效治愈手段,对人民健康造成了极大危害,尤其是老年(≥60岁)患者。随着各种新药的产生,对≥60岁MM予以大剂量化疗或实施自体造血干细胞移植术等手段,使患者生存期得到一定程度延长,但是由于老年患者体质存在差异,部分患者不仅预后未得到改善,反而死亡风险增加[4-5]。临床只依据年龄无法准确评估老年患者衰弱程度,导致身体状况较好者得不到适当治疗。老年学综合评估(comprehensive geriatric assessment, CGA)可对老年MM患者体质予以评估,有利于依据虚弱等级为患者制定更为合理个体化干预方案[6]。本文就≥60岁MM人群CGA、相关研究进展进行综述,希望为更全面了解CGA对该类患者治疗干预及预后的影响提供参考。

1 老年学综合评估

CGA属于多维度、多学科评估操作,主要用于评估老年群体医疗、心理以及机体功能状态,从而为临床制定满足个体需求的合理治疗计划以及长期随访方案提供指导。同时, CGA还能够进行疾病风险分层,包括预测疾病发生风险与患者死亡风险,为个体化治疗方案的更好制定提供指导。临床为了更好改善老年肿瘤患者疗效及预后, CGA开始出现于老年肿瘤学领域[7]。

1.1CGA内容CGA系统主要通过日常生活能力(activity of daily living, ADL)、工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living, IADL)、并发症指数(comprehensive complication index, CCI)、简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)、老年抑郁量表(the Geriatric Depression Scale, GDS)、微型营养评价(mini nutritional assessment, MNA)等评估老年群体身体功能、并发症情况、认知水平、心理情绪以及营养状态等[8]。ADL反映个体独立在家能力,包括洗澡、穿衣以及大小便等; IADL反映个体社区生活能力,包括独立应用交通工具、管理财务以及使用电话等,这2种量表共同判定患者功能状态情况,可能与机体化疗耐受程度、癌症进展等存在联系。CCI主要评估机体合并其他疾病情况与严重程度,比如肾功能损伤、糖尿病以及高血压等各类疾病。以往研究[9-10]指出, IADL与CCI能够作为患者预后指标。MMSE主要用于判断患者认知状态,评估内容包括定向力、计算力、记忆力以及注意力等。吴琪等[11]研究发现,老年急性髓系白血病患者中,大约15.7%具有认知障碍,对其予以CGA具有较高可行性。Scheubeck等[12]研究采用MMSE评估MM患者认知,发现健康与虚弱MM患者中,认知功能障碍分别占22%、 52%,认知功能状态与患者体质有关,并随着化疗的开展,认知功能障碍发生率也越来越高。对于老年血液病患者而言,认知功能障碍的发生、化疗前后认知水平变化不可忽视,但是认知的改变并非当前临床评估MM患者预后内容。MNA主要评估机体营养状态,涉及体质量指数(body mass index, BMI)、体质量减小等评估内容。GDS主要用于判断患者社会支持情况与心理状态,能够有效检出抑郁症。

1.2MM患者CGACGA系统内容十分复杂,全部评估耗时过长(一般在90 min以上),临床实用性相对较差,故构建简单实用,同时适用于老年MM患者的评估方式非常重要。欧洲骨髓瘤网络(European Myeloma Network, EMN)以及意大利血液病协作组人员为新诊断不适合造血干细胞移植手术MM患者引入了一种基线CGA工具,其内容涉及ADL、 IADL以及CCI 3部分[13]。ADL与IADL主要对自我护理活动能力、家庭管理任务以及独立状态予以评估, CCI则对患者合并症予以评估。国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)于该系统基础上提出了一种衰弱评分(表1),其中CCI≥2计作1分, ADL≤4计作1分, IADL≤4计作1分,患者76～80岁计作1分,超过80岁计作2分,通过CCI、 ADL、 IADL及年龄评分,进行等级划分[14]。该评分系统根据患者ADL、 IADL以及CCI评分进行衰弱分级,可有效反映老年患者衰弱情况,衰弱程度越严重,不良预后风险越高,对预后评估、及时有效干预具有重要指导作用。

表1 MM患者IMWG衰弱评分系统

2 年龄≥60岁MM人群CGA的应用

2.1患者预后评估临床普遍认为,可通过损伤严重程度(injury severity score, ISS)反映人体肿瘤负荷,并且CGA结合ISS能够用于预后评估。王茵等[15]研究发现,模型R2-ISS可对MM患者预后进行风险分层,属于影响病例总生存期主要独立危险因素(P<0.05),模型R2-ISS评分项目包括ISS、乳酸脱氢酶(lactate dehydro-genase, LDH)、 lq拷贝数变化(copy number alteration, CNA)、 17p缺失以及t(4; 14)。谢艳梅等[16]研究显示,高LDH组MM患者[LDH>正常上限水平(ULN),其中ULN=250 U/L]随访累积生存率相较于LDH正常组MM患者低,高钙组患者累积生存率相较于非高钙组患者更低,校正血钙以及LDH水平能够用于MM患者预后评估。冒智蕴等[17]研究发现, CCI能够用于老年MM患者预后评估,临床价值较好。而CCI属于CGA主要评估内容,故认为CGA也具有一定预后评估价值。上述研究均提示ISS与CGA能够辅助预测MM患者生存情况,和患者预后密切相关。早期应用CGA评估老年MM患者身体状态,有利于辅助临床更好评估其预后,以便及时调整治疗方案,使其获得较佳预后。现阶段,临床对MM患者预后评估主要采用ISS评分以及Durie-Salmon评分,比较客观,但是缺乏全面性,尤其对≥60岁老年人群,而CGA评分则容易受主观因素影响,因此ISS联合CGA用于评估老年MM患者预后可能更有效。也有研究从细胞遗传学角度探究MM预后危险分层因素。刘珊等[18]研究表明,细胞遗传学(mSMART 3.0)危险分层属于MM患者预后主要危险因素。

近年来,我国关于CGA用于老年MM患者预后评估的报道鲜少,其评估准确性及价值需要进一步深入研究及论证。

2.2治疗指导现阶段,临床治疗MM方法种类较多,比如简单支持治疗以及自体干细胞移植手术等, 然而对于老年患者而言,在选择最佳治疗手段方面仍存在一定难度与挑战性。因为该病异质性,临床进行治疗方式选择时,一般不能单纯根据患者生理年龄大小予以确定,而采用CGA评分能够起到有效指导作用。陈春平等[19]研究表明,自体干细胞移植作为MM患者巩固治疗手段,可获得良好疗效,并且安全性好。Wildes等[20]对老年MM患者予以CGA评估,内容包括认知状态、机体功能、社会支持、合并症、心理状态以及多药使用情况等,经过分析发现,年龄因素、 IADL属于患者能否进行自体干细胞移植手术独立因素。CGA的应用能够有效评估老年MM患者能否接受自体干细胞移植术,为其治疗方案的选择提供可靠指导。Stege等[21]研究对143例由CGA分值划分为衰弱老年MM患者使用伊沙佐米、低剂量地塞米松与Darzalexb(达雷木单抗)进行治疗,显示总有效率约为78%,患者中位随访时间计算为22.9个月,中位无进展生存期(progression free survival, PFS)13.8个月, 1年总体生存率大约78%,其中只有9%由于不良反应需要终止治疗, 提示该方案治疗老年虚弱MM可行,效果良好,并且耐受性好。Nathwani等[22]对MM患者进行CGA评估,评估耗时平均7.71 min(2～17 min),根据结果分为健康(39%;n=64),中等适合度(33%;n=55),体弱(28%,n=46)患者,其中身体健康的患者强化治疗较普遍,身体虚弱的患者治疗较温和(χ2=20.02;P<0.001);移植资格与健康状态显著相关,移植不合格与虚弱状态显著相关(P<0.05),表明CGA适用于老年MM群体,依靠其评估结果能够对治疗决策确定予以有效指导。薛茹等[23]依据CGA评分将所纳入的老年MM病例分为身体良好组、欠佳组与虚弱组,研究发现,前2组治疗有效率相当(79.5%、 81.0%),均高于虚弱组(40.0%),差异有统计学意义(P<0.05);身体良好病例二联化疗组有效率54.5%、三联化疗组有效率89.3%,身体欠佳病例该数据依次为70%、 90.9%,身体虚弱病例则为42.9%、 33.3%,其中身体良好病例三联方案效果优势更大,与二联方案相比差异有统计学意义(P<0.05),身体欠佳与虚弱病例二联化疗与三联化疗疗效差异无统计学意义(P>0.05);使用硼替佐米进行诱导过程中,三联化疗组不良反应率约为78.6%,稍微高于二联化疗组67.9%,组间比较无显著差异(P>0.05),并且各组病例1年总生存率差异无统计学意义,对存在分子遗传学异常病例采取不同治疗方案之后的疗效差异无统计学意义。故认为临床疗效与病例体质有关,其中体质良好病例应优先予以三联化疗方案,体质虚弱病例则需从安全性方面考虑,使用药物毒性较低化疗方案。2013年食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准泊马度胺可以在复发难治MM(relapsed and refractory MM, RRMM)患者中使用。在ICARIA-MM研究中,选取老年患者与虚弱患者划分成亚组分析,结果显示,泊马度胺+地塞米松+Isatuximab(艾萨妥昔单抗)对于老年虚弱RRMM患者耐受性好,可以起到改善其预后作用[24-25]。CGA的提出主要是为了指导临床医生选择更加适合患者实际情况的治疗方案,更好控制给药剂量以及用药途径,降低不良反应风险,改善患者预后。临床治疗老年MM时,应充分考虑CGA评分,并根据评估结果予以针对性治疗,对合理有效治疗方案的选择、合理用药,改善患者预后具有重要意义。

3 小结

以往对MM的研究主要集中在新药疗效以及药物不良反应等方面,关于如何评估患者身体整体状态且据此进行个体化治疗尚无统一标准,尤其对于≥60老年人群。CGA能够对临床治疗起到指导作用,衰弱评分为经验证相对适用于MM患者的评估方式,能够根据衰弱评分针对不同体质老年人群予以个体化治疗。其中身体较健康老年患者,应该尽量使得疗效最大化,身体一般以及体弱患者,应将重点放在减少药物毒性方面,降低中途停药风险,在确保生活质量基础上尽量延长患者生存期。此外, CGA在≥60老年MM人群预后预测方面也具有一定指导价值。但考虑到国内CGA评估≥60老年MM患者预后的研究极少,其预测效能需要更全面的研究加以证实,这也是未来有待研究的重点内容。