乙型肝炎肝硬化上消化道出血患者血清TPO、YKL-40水平变化及对DIC发生风险的指导意义

赵润玲

新疆生产建设兵团第六师医院输血科,新疆五家渠 831300

肝硬化是一种慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段,慢性乙型肝炎(乙肝)是我国肝硬化首要病因[1]。上消化道出血(UGB)是肝硬化最常见并发症之一,发病率15.7%～33.0%,易导致大量出血而诱发弥散性血管内凝血(DIC),是肝硬化患者高死亡率重要原因[2]。血小板数量减少、功能减退是乙肝肝硬化患者UGB发生不容忽视的原因之一[3]。促血小板生成素(TPO)主要由肝脏产生,是调节巨核细胞分化、增殖,促进血小板生成的最重要的细胞因子[4]。乙肝肝硬化患者肝脏功能减退,TPO生成减少,可能是血小板减少及UGB发生的重要因素[5]。人类软骨糖蛋白39(YKL-40)是几丁质酶蛋白家族成员,参与炎症、纤维化、肿瘤发生等过程[6]。研究显示,YKL-40可促进肝纤维化,与肝硬化患者肝脏功能密切相关[7],但关于YKL-40是否参与UGB及DIC发生,临床鲜有研究。基于此,本研究尝试探讨乙肝肝硬化上消化道出血UGB患者血清TPO、YKL-40水平变化及对DIC发生风险的指导意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2020年6月至2022年6月乙肝肝硬化患者195例,根据是否并发UGB分为UGB组(n=92)与非UGB组(n=103)。纳入标准:符合乙肝肝硬化诊断标准[8],有UGB临床表现(呕血、黑便等),并经临床、内镜检查、影像学检查等确诊;临床资料完整。排除标准:其他类型病毒性肝炎,药物性、自身免疫性、酒精性因素等导致的肝炎;合并胃癌、食管癌。

1.2方法 (1)收集一般资料:包括性别、年龄、体重指数、肝病病程、肝功能分级[9]、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血小板计数、腹水程度等。(2)血清TPO、YKL-40检测:采集空腹肘静脉血3 mL,3 500 r/min离心15 min(离心半径8 cm),取血清,采用酶联免疫吸附试验测定TPO、YKL-40水平,检测仪器为MIK3酶标仪(上海热点仪器有限公司),试剂盒购自美国RB公司。(3)DIC诊断:依据日本危重病协会(JAAM)标准[10]。

1.3腹水程度评定 腹膜腔内液体量超过200 mL称为腹水。轻度:超声下腹水深度<3 cm,患者无明显临床表现,或进食后感觉轻微腹胀,查体可发现移动性浊音阴性或可疑阳性;中度:超声下腹水淹没肠管但尚未跨过中腹,深度为3～10 cm,患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起,查体可发现移动性浊音阳性;重度:超声下腹水占据全腹腔,中腹部被腹水填满,深度>10 cm,患者可出现明显腹胀,查体可发现移动性浊音,甚至出现实音,腹部明显膨隆,甚至形成脐疝。

2 结 果

2.1两组一般资料及血清TPO、YKL-40水平 两组性别、年龄、体重指数、肝病病程、AST、ALT比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组肝功能分级、血小板计数、腹水、TPO、YKL-40比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及血清TPO、YKL-40水平比较[n(%)或

2.2乙肝肝硬化患者UGB发生多因素Logistic回归分析 以UGB为因变量(赋值:未发生=0,发生=1),以表1中差异有统计学意义的项为自变量,赋值如下:肝功能分级(赋值:A级=1,B级=2,C级=3),腹水(赋值:无=1,轻度=2,中度=3,重度=4),血小板计数、TPO、YKL-40(赋值:实际值),纳入Logistic回归模型,结果显示,血清TPO水平降低、YKL-40水平升高均为乙肝肝硬化患者UGB发生的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 乙肝肝硬化患者UGB多因素Logistic回归分析

2.3血清TPO、YKL-40参与UGB发生的交互作用 以TPO、YKL-40平均水平为界限,>平均值为高表达(+),≤平均值为低表达(-)。调整混杂因素后发现,TPO、YKL-40对乙肝肝硬化患者UGB发生存在负向交互作用,TPO低表达、YKL-40高表达时发生UGB是TPO高表达、YKL-40低表达时的34.222倍,是其他未知因子(OR=1.000)的25.797倍(RERI=25.797),协同效应为二者单独存在产生效应之和的4.474倍(SI=4.474),在二者共存的UGB发生风险中有75.38%(AP=75.38%)是由二者协同作用引起的。见表3。

表3 血清TPO、YKL-40参与UGB发生的交互作用

2.4乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的单因素分析 92例乙肝肝硬化UGB患者中,27例发生DIC,发生率为29.35%(27/92)。单因素分析显示,血小板计数、TPO、YKL-40均为乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的影响因素(P<0.05),见表4。

表4 乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的单因素分析[n(%)或

2.5乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的多因素Logistic回归分析 以DIC为因变量(赋值:未发生=0,发生=1),以表4中差异有统计学意义的因素为自变量(赋值:血小板计数、TPO、YKL-40的实际值),纳入Logistic回归模型,结果显示,血小板计数、TPO水平降低及YKL-40水平升高均为乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的独立危险因素(P<0.05),见表5。

表5 乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的多因素Logistic 回归分析

2.6血清TPO、YKL-40对乙肝肝硬化UGB患者DIC发生的预测价值 以DIC患者血清TPO、YKL-40水平作为阳性,以非DIC患者血清TPO、YKL-40水平作为阴性,绘制各指标预测乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的ROC曲线,结果显示,TPO、YKL-40预测AUC分别为0.715、0.737,二者联合预测的AUC最大,为0.838。见表6、图1。

图1 血清TPO、YKL-40预测乙肝肝硬化UGB患者DIC的ROC曲线

表6 血清TPO、YKL-40对乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的预测价值

3 讨 论

UGB是乙肝肝硬化患者最严重并发症之一,发病率高,出血量大,易引发DIC与急性周围循环衰竭,患者死亡率较高[11]。乙肝肝硬化UGB的发病机制复杂,影响因素较多,寻找可用于早期预测UGB及DIC发生风险的客观指标有助于指导临床治疗方案制订,改善患者预后。

凝血因子缺乏、门静脉压力增高、肝素灭活减少、凝血酶原异常均可增加乙肝肝硬化患者UGB发生风险[12]。TPO是相对分子质量为15 000～48 000的糖蛋白,通过受体MPL刺激造血干细胞分化为巨核细胞,并特异地促进巨核细胞成熟、分化、增殖,继而产生血小板[13]。董丽娴[14]研究发现,乙肝肝硬化患者血清TPO水平显著降低,可能是外周血小板减少的重要原因。本研究进一步分析发现,血清TPO水平降低为乙肝肝硬化患者UGB的独立危险因素。乙肝肝硬化患者血小板减少已被公认,但血小板减少的机制较复杂,门静脉压力增高、血小板破坏增多、脾脏功能亢进、脾脏增大、脾脏中血小板滞留增加均可致血小板减少。TPO是调节巨核细胞成熟、分化、增殖,继而产生血小板的最重要因子[15]。因此,推测TPO可能通过影响乙肝肝硬化患者血小板生成,增加UGB发生风险。

YKL-40基因位于人类染色体1q32.1,是几丁质酶蛋白家族成员,在人类组织中广泛表达,也具有明显组织特异性,在肝脏中表达最为丰富,其次为气管、肾、肺[16-17]。有研究证实,YKL-40通过促进细胞外基质重塑及炎症反应而参与肝脏纤维化进程,与肝纤维化程度相关[18]。但YKL-40是否参与乙肝肝硬化患者UGB发生尚鲜见临床报道。本研究通过Logistic回归分析发现,血清YKL-40水平升高为乙肝肝硬化患者UGB发生的独立危险因素。脾功能亢进是乙肝肝硬化患者UGB发生的重要机制之一。脾功能亢进以脾大、骨髓造血细胞增生、血细胞减少为主要表现,脾脏红髓中存在过滤床(由巨噬细胞构成),可以过滤并吞噬大分子物质、异常细胞等,通常仅10%左右血液流经红髓,30%左右血小板驻留在脾脏,而脾大时,流经红髓的血流量显著增加,导致90%左右的血小板在脾脏驻留,同时,脾脏对血小板的破坏也成倍增加,进而导致血液中血小板计数降低[19]。近年来,YKL-40与脾大的相关性日益受到重视。多项研究表明,YKL-40参与门静脉高压脾大纤维化进程,相关机制可能与YKL-40抑制基质金属蛋白酶-9表达有关[20-21]。因此,YKL-40可能通过促进乙肝肝硬化患者脾功能亢进、脾大,增加UGB发生风险,但具体机制仍有待后续研究进一步验证。另外,采用交互作用相加模型评价发现,TPO、YKL-40对乙肝肝硬化患者UGB发生存在负向交互作用,TPO低表达、YKL-40高表达时UGB的发生风险更高。但相关机制仍有待后续基础研究进一步证实。

DIC被定义为不同致病因素导致广泛性微血管损伤,凝血因子与血小板大量消耗,继发纤溶亢进,引起以微循环衰竭、出血为特征的综合征[22]。DIC是乙肝肝硬化UGB患者死亡率居高不下的重要原因[23]。因此,早期识别乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的风险对准确有效遏制病情进展具有重要临床意义。本研究进一步分析发现,TPO水平降低及YKL-40水平升高均为乙肝肝硬化UGB患者发生DIC的独立危险因素;ROC曲线显示,TPO、YKL-40预测DIC发生的AUC均较高,二者联合预测AUC最大,为0.838。本研究结果提示TPO、YKL-40可作为评估乙肝肝硬化UGB患者DIC发生风险的参考指标。

综上所述,乙肝肝硬化UGB患者血清TPO、YKL-40异常表达,且可有效预测DIC的发生风险,为临床诊治提供指导。