线粒体ALDH2在心血管疾病中作用机制的研究进展

司英丽 综述,张冬青 审校

中国人民解放军总医院第四医学中心检验科,北京 100048

心血管疾病是由遗传基因和环境共同作用引发的一种慢性疾病,其发病原因较多,吸烟、肥胖、高血脂、高血压、糖尿病、代谢综合征等都是其危险因素,且其致病机制尚不明确。随着人口老龄化日益加剧,我国心血管疾病的发病率呈持续增加趋势,这给人们的生活和社会的发展带来较大的阻力。因此,迫切需要分析心血管疾病的危险因素,以便在日常生活中加以关注和预防,更有必要探讨心血管疾病的发病机制和病理过程,以更加精准地进行疾病的诊断和治疗。近年来,线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)与心血管疾病之间关系的研究备受关注。ALDH2是一种重要的线粒体醛类代谢酶,可参与乙醇的代谢,将有毒的中间代谢产物乙醛转化为无毒的乙酸,从而发挥对乙醇的解毒作用。除催化乙醇代谢外,ALDH2还可以催化4-羟基壬烯醛(4-HNE)、丙二醛(MDA)等不饱和醛代谢为无毒的产物。当心肌细胞缺血缺氧时,氧化应激反应加剧,产生大量的活性氧和醛基类产物(如4-HNE),4-HNE可与蛋白质形成醛-蛋白加合物,损伤心肌细胞。ALDH2通过代谢有毒的4-HNE,减少氧化应激反应对心肌细胞的损伤,从而发挥保护心肌的作用。文章就线粒体ALDH2在心血管疾病中作用机制的研究进展进行综述,希望能为心血管疾病的研究提供新的思路。

1 心血管疾病

心血管疾病作为严重威胁人类生命的慢性疾病之一,其发病率和死亡率均居各疾病之首[1]。近年来,关于我国人口死亡原因的调查报告显示,我国死亡人员中有约40%的人死于心血管疾病[2],足见心血管疾病在我国致死性疾病中的地位。有研究显示,2018年心血管疾病已成为城乡居民死亡的首要原因,且农村心血管疾病的病死率高于城镇[3]。据《2020年中国慢性病健康数据及慢性病预防控制中长期规划》报道,我国慢性病的发病率和死亡率正在逐年攀升,并且有研究发现从20世纪80年代开始,青少年患心血管疾病的概率也呈现出不断增长的趋势[4]。由此可见,在社会快速发展的进程中心血管疾病并没有得到控制,反而有日益加剧的趋势。因此,有必要研究心血管疾病的危险因素和致病机制,以便更好地预防和治疗心血管疾病。

2 ALDH2

ALDH2是醛脱氢酶(ALDH)家族中重要的一员[5]。目前共发现19种ALDH的同工酶,其中ALDH2是家族中活性最高的同工酶[6-7]。ALDH2是由4个相同的亚基通过氢键组成的四聚体蛋白,主要位于线粒体内。人ALDH2基因位于第12号染色体上,其编码基因包含12个内含子和13个外显子,其中第12个外显子中存在一个单核苷酸多态性(SNP),碱基G突变为碱基A,使编码产物谷氨酸被赖氨酸替换[8],导致蛋白质的结构发生改变,酶活性减弱甚至丧失。根据该位点的基因多态性将ALDH2基因型分为野生型(ALDH2*1/*1)、杂合突变型(ALDH2*1/*2)、纯合突变型(ALDH2*2/*2)3种。基因突变使得ALDH2的分子结构发生改变,导致ALDH2的生物活性减弱,与野生型相比杂合突变型的活性仅30%～40%,纯合突变型的活性仅为10%[9]。不同地域、民族之间ALDH2基因多态性存在差异,ALDH2基因突变频率在西方人群中仅为5%,而在东亚人群中可达30%～50%[10-12]。

3 ALDH2在心血管疾病中的作用机制

3.1ALDH2在高血压中的作用机制 高血压是指血液在血管中流动时对血管壁的压力持续高于正常的现象。虽然高血压患者通常无明显的症状,但长期的高血压会引起左心室、左心房和冠状动脉发生一系列病理性变化,导致心肌结构改变和心室肥大等心肌重构的发生,甚至导致心力衰竭,高血压还是心肌梗死、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等心血管疾病的重要危险因素[13-14]。近年来,随着我国老龄化的加剧及人们生活习惯的改变,高血压的发病率呈现出不断上升的趋势[15-16]。高血压是一种受基因、环境和生活方式等多种因素影响的疾病,高血压使心脏后负荷增加,导致心脏缺血缺氧,当机体出现缺血缺氧时脂质过氧化反应增强,主要产物4-HNE水平升高,造成血管内皮细胞损伤,氧化应激反应增强,进而加重高血压[17-19]。ALDH2可以通过催化代谢4-HNE发挥抗氧化应激作用,抑制高血压的发生。ALDH2基因多态性与原发性高血压易感性显著相关[20],携带ALDH2突变基因的人更容易患高血压,其作用机制可能与ALDH2基因突变导致其编码的酶活性降低,影响内源性一氧化氮的代谢,使体内氧化应激发生率增加,产生的过量自由基对血管内皮细胞造成损伤,从而导致高血压。有研究表明,ALDH2基因多态性可降低原发性高血压发生的风险[21-24],并且ALDH2基因多态性与原发性高血压风险之间存在性别差异[25]。赵瑛等[26]关于乙醇代谢相关基因分布与高血压关系的研究表明,年龄、是否饮酒、饮酒多少均与高血压的发生风险有关,并且还有其他研究支持这一观点[27-28]。以上研究均表明,ALDH2基因多态性与高血压的发生风险存在相关性。

3.2ALDH2在冠心病中的作用机制 冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病,是指冠状动脉粥样硬化引起动脉血管狭窄或阻塞,造成的心肌缺血缺氧性心脏病,冠心病是全球人口的主要死亡原因之一,近年来其患病率和病死率均有明显上升。基因遗传学的研究发现,基因多态性在冠状动脉粥样硬化的发展过程中发挥着重要作用[29-30],其中ALDH2基因多态性与冠心病之间的研究受到研究人员的关注。冠状动脉粥样硬化的形成是冠心病病理基础[31],ALDH2基因可能通过脂类及糖代谢、炎症反应、氧化应激反应、内皮功能受损等途径影响冠状动脉粥样硬化发展为冠心病的进程。有研究发现,ALDH2基因多态性与空腹血糖受损存在明显的相关性,ALDH2可以通过影响血糖的代谢而影响冠心病的进展[32-33]。ALDH2基因多态性相关研究显示,醛类物质可以通过氧化应激、细胞毒性作用、内质网应激等多种途径导致冠状动脉粥样斑块的形成,进而诱发冠心病[34]。ALDH2作为醛类物质的主要代谢酶,通过代谢转化体内有毒醛类物质、抗氧化应激反应,抑制活性氧的生成等途径减轻对心肌细胞的损伤[35-37]。ALDH2基因突变可引起ALDH2酶活性下降,导致4-HNE在体内堆积,4-HNE与细胞内的脂类、蛋白质、DNA等大分子结合产生细胞毒性作用,使炎症反应增强,促进冠状动脉斑块的形成[38]。上述研究提示,ALDH2可以通过多种途径发挥保护心肌的作用,从而减少冠心病的患病率。

3.3ALDH2在心肌梗死中的作用机制 心肌梗死是指冠状动脉狭窄或梗阻造成心肌细胞因缺血缺氧发生的大量坏死,是一种严重威胁人类身体健康的心血管疾病,其具有起病急、进展快、病情严重等特点,给社会和家庭都造成了较大的压力。ALDH2是不依赖乙醇的心血管疾病独立影响因素,可通过减少活性氧含量或解毒4-HNE途径抑制心肌细胞凋亡[39]。在研究心肌梗死模型大鼠时发现,过表达的ALDH2能降低4-HNE的水平,改善心肌梗死大鼠的心肌功能[40],其病理机制是在心肌梗死发生后机体产生大量自由基,使细胞膜中的脂质发生过氧化作用,导致内源性醛基类物质和新自由基的含量增加,其中内源性醛基类物质中最重要的就是4-HNE,它不仅可以稳定自由基,促进氧自由基进入细胞,损伤血管内皮细胞;还可以破坏线粒体的功能,导致细胞修复损伤的能力降低。因此,减少4-HNE的水平可以降低心肌的损伤程度,保护心肌健康。体外实验发现,增强ALDH2活性和表达,通过影响4-HNE水平,可以发挥对心肌细胞的保护作用[41]。当ALDH2酶活性下降时,机体释放的儿茶酚胺水平增加,导致患者出现血压升高、脸红、呕吐等不适,并且减少一氧化氮的生成,使体内氧化应激反应增强,血管内皮功能改变,增加心肌梗死发生的风险[42]。ALDH2突变基因型与心肌梗死发生风险增加有关的研究[43]也证明了这一观点。因此,提高ALDH2的活性或表达可通过多种途径间接地降低心肌梗死发生的风险。

3.4ALDH2在心律失常中的作用机制 心律失常是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称,可原发发病,也可继发于心肌梗死、高血压、冠心病、心力衰竭等疾病,还是心源性猝死常见的病因[44]。临床上,根据心律失常发生的部位、机制及频率的不同,可分为室上性心律失常、室性心律失常、缓慢型心律失常、快速型心律失常(如心房扑动、心房颤动)等,其中心房颤动是临床上最常见的心律失常[45]。随着我国人口老龄化的进展和人们生活方式的改变,心律失常发病率快速上升,且呈现出日益年轻化的趋势[46]。近年来研究发现,氧化应激反应产物中活性氧和内源性醛基产物的积累可导致心律失常的发生[47]。醛基类产物可导致肥大细胞脱颗粒释放有活性的肾素,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使去甲肾上腺素释放量增加,诱发心律失常。Alda-1作为ALDH2的激活剂,可提高ALDH2的活性,有研究显示,Alda-1激活的ALDH2可减少敲入突变ALDH2基因小鼠心脏中4-HNE的堆积,降低小鼠心房颤动的发病率[48]。有关大鼠的研究发现,增强ALDH2在心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌组织中的表达对心肌有保护作用[49],其机制可能与高活性的ALDH2可以抵抗室性心动过速、缓解氧化应激反应、抑制细胞凋亡的发生有关。总的来说,ALDH2基因多态性会影响心律失常的发生。

3.5ALDH2在心力衰竭中的作用机制 心力衰竭是指各种原因导致的心脏泵血功能受损,心排出量不能满足身体组织基本代谢需要的综合征,主要表现为呼吸困难、活动受限、体液潴留等。心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段,主要的病理机制是心肌重构,主要病理表现是心肌细胞肥大、心脏成纤维细胞被激活、心肌细胞坏死或凋亡,最终导致心脏功能减退。目前,关于氧化应激反应导致线粒体功能障碍使心肌细胞能量供应受损,加快心血管疾病发展为心力衰竭的研究受到广泛关注[50]。ALDH2作为维持线粒体功能的关键酶,能抑制氧化应激反应,调节心肌细胞凋亡和心肌纤维化延缓心力衰竭的发生[51]。ALDH2可通过调控多种信号通路、改善线粒体功能、抗氧化应激反应等途径,抵抗心肌重构的发生[52]。增强ALDH2的表达可以抵抗糖尿病大鼠心肌纤维化的发生,这可能与其下调c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路蛋白有关[53]。动物实验发现,ALDH2 和 Alda-1的激活可以通过TGF-b1/Smad 信号通路抑制心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,从而改善心肌纤维化[54]。ALDH2通过减少氧化应激反应产物中活性氧和4-HNE水平,降低对线粒体功能的损伤,进而减少心肌细胞坏死[55]。ALDH2具有改善心肌纤维化、减轻心肌细胞凋亡、保护线粒体的功能[56],在心力衰竭进展中起到积极保护作用。所以增强ALDH2的表达或活性可以减缓心血管疾病发展为心力衰竭的速度,对心肌有保护作用。

4 结 语

线粒体ALDH2在高血压、冠心病、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管疾病中存在多种作用机制,主要是通过代谢有毒醛基产物(4-HNE)、抵抗氧化应激反应、改善线粒体功能等机制发挥保护心肌细胞、改善心肌功能的作用。由于ALDH2基因多态性存在种族、地域、环境、生活习惯等方面的差异,所以在未来有关线粒体ALDH2与心血管疾病之间的研究还需关注这些差异,以便得到更有价值的研究结果。