常规超声及超声造影对乳腺癌新辅助化疗效果的预测价值

朱佳丽，马艳强，王 媛

兰州大学第二医院超声医学中心，甘肃 兰州，730030

乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤的首位，每年新增患者可达279 000例［1］，严重威胁女性健康。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在手术治疗前进行全身系统性化疗，以达到降期保乳、获得体内药物敏感信息指导后续治疗的目的［2］。有研究［3-4］表明，NAC后达到病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）的患者可以获得较好的预后，但并不是所有局部晚期乳腺癌患者均能从NAC中受益。针对化疗不敏感人群开展过度化疗不仅会增加患者痛苦，还会延误手术时机产生不良预后，因此在手术治疗前及时正确地评估疗效、筛选出真正的疗效敏感人群具有重要的意义。虽然病理学检查是NAC效果评价的金标准，但在临床实践中因其有创、滞后的限制无法频繁开展。目前常规超声联合超声造影检查已广泛应用于乳腺癌的诊断及疗效监测，但其对于NAC的预测价值尚无明确的定论。本研究旨在探究常规超声联合超声造影相关指标评估乳腺癌NAC效果的价值，为临床提供影像学依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2020年1月—2022年5月就诊于兰州大学第二医院行NAC的69例乳腺癌患者为研究对象。患者均为女性，年龄25～76岁，中位年龄49岁。纳入标准：① 化疗前均接受乳腺常规超声及超声造影检查，影像学资料保存完整；② 化疗前经病理学检查确诊为乳腺癌，病理学资料完整；③ 临床分期符合NAC的适应证。排除标准：① 患有严重心肺疾病，基础状态差者；② 同时患有其他部位恶性肿瘤者。研究对象均已签署知情同意书，且本研究已获得医院伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

1.2.1 超声检查仪器与方法

采用德国Siemens公司的ACUSON Sequoia超声诊断仪，使用频率为5～12 MHz的高频线阵探头。患者取仰卧位，双手抱头充分暴露乳腺及腋窝并行常规超声扫查。分别由2名超声科医师分析记录病灶的位置、大小、形态、边界、边缘毛刺、回声类型、后方回声等特征，依据乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）标准进行分类，以上操作需保存完整的图片，并由上级医师协助判断统一结论。超声造影检查：建立肘静脉通道，配制声诺维（SonoVue）超声微泡造影剂悬液，动态观察病灶的增强模式、灌注模式、增强后病灶范围、有无灌注缺损等特征，并记录造影灌注过程。

1.2.2 病理学疗效的判定

采用Miller Payne（MP）病理反应分级标准（表1）进行病理学疗效［5］判定，比较化疗前后病理标本单位内残留的肿瘤细胞数量，计算肿瘤细胞减少比例。1级：化疗前后总体肿瘤细胞结构上未减少；2级：化疗后肿瘤细胞减少率小于30%；3级：化疗后肿瘤细胞减少率30%～90%；4级：化疗后肿瘤细胞减少率＞90%，仅残留小细胞团或单个肿瘤细胞；5级：没有肿瘤细胞残余。将MP 4～5级定义为病理学有效；将MP 1～3级定义为病理学无效。

表1 NAC获得病理学有效的单因素分析 n（%）

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，将患者分为病理学有效组和无效组，采用χ2检验进行单因素组间比较，将单因素分析中有意义的指标纳入二元logistic多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 NAC的效果评价

69例患者NAC后病理学有效者共有54例，病理学有效率为78.26%，无效者共有15例，病理学无效率为21.74%。

2.2 NAC获得病理学有效的单因素分析

年龄、绝经情况、分子分型、肿瘤大小、位置、回声类型、钙化情况、血流类型以及超声造影中是否有灌注缺损、增强顺序与NAC的病理学疗效无关，差异均无统计学意义（P＞0.05）；常规超声示肿瘤边缘毛刺（χ2=4.438，P=0.035）、后方回声衰减（χ2=4.193，P=0.041）与病理学疗效相关，在有效组和无效组之间比较，差异均有统计学意义；超声造影示增强模式（χ2=4.277，P=0.039）、增强后范围扩大（χ2=4.334，P=0.037）与病理学疗效相关，在有效组和无效组之间比较，差异均有统计学意义（表1）。

2.3 预测NAC病理学有效的logistic多因素分析

将单因素分析中有意义的指标纳入logistic多因素回归分析示病灶后方回声衰减（OR=5.151，95% CI 1.305～20.332）、超声造影后病灶范围扩大（OR=0.182，95% CI 0.047～0.709）是NAC病理学有效的独立预测因素，化疗前病灶后方回声无衰减、造影后病灶范围无扩大具有更高的病理学有效率（表2）。

表2 NAC病理学有效的logistic多因素分析

2.4 NAC病理学疗效的预测模型

根据以上logistic多因素回归分析结果，化疗前病灶后方回声衰减、造影后病灶范围扩大被纳入方程构建预测模型，模型公式为Y=1.212+1.639×后方回声衰减+1.705×增强后扩大范围。对上述预测模型计算绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线（图1），评价模型的预测能力。其结果，增强后扩大范围曲线下面积（area under curve，AUC）为0.354，不符合实际情况。后方回声衰减对应的AUC为0.648，意味着后方回声衰减对于病理学疗效的诊断价值比较低。预测模型对应的AUC为0.759，意味着预测对于病理学疗效的诊断价值比较高，并且对应最佳界值为0.463（灵敏度为46.3%，特异度为100.0%）。

图1 NAC病理学疗效的预测模型ROC曲线

3 讨 论

NAC是乳腺癌综合治疗中的重要方式，其主要目的是降期保乳及监测治疗方案药敏性［6］。相关研究［7］表明，乳腺癌NAC后达到pCR者具有更好的预后，因此前期有效地预测NAC效果对于指导临床实践具有重要价值。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［2］提出在乳腺癌NAC治疗前后应用超声、计算机体层成像（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查进行评估，超声检查相较于CT、MRI而言，具有动态可重复且无明显禁忌等优势，超声造影检查能清晰地显示肿瘤组织的微小血管及微血流状态。目前有关超声及超声造影评估乳腺癌NAC效果的研究甚多，但仍未出现统一定论且大多数研究并未进行常规超声与超声造影指标的联合研究。因此本研究回顾并分析69例乳腺癌患者NAC前常规超声及超声造影指标与病理学疗效的相关性，拟寻找最佳的预测指标构建模型指导临床实践。

本研究共纳入69例乳腺癌患者，将MP 4～5级定义为病理学有效，结果显示病理学有效率为78.26%，无效率为21.74%，这与相关研究［8］的结果基本一致。但因部分研究［9-10］定义MP 5级为pCR，以pCR率作为研究终点，因此NAC后的有效率小于本研究结果。MP 4级定义为化疗后肿瘤细胞减少率＞90%，仅残留小细胞团或单个肿瘤细胞，作者认为将MP 4级纳入病理学有效更符合临床实际。灰阶超声预测pCR的研究主要是监测目标肿瘤的大小、形状、回声的变化，但其预测NAC效果并未取得令人满意的效果，并且由于重复性低和操作依赖性高，准确度受到显著影响［11］。因此本研究在二维超声检查的基础上联合超声造影指标分析其与乳腺癌NAC的关系，结果显示后方回声衰减、超声造影后病灶范围扩大是NAC病理学有效的独立预测因素，这与相关研究［12-13］的结果基本一致。但大多数研究选用超声造影定量参数指标，如高峰值强度（peak intensity，PI）、AUC、上升支斜率（wash-in slope，WIS）及较短达峰时间（time to peak，TTP）等。此类研究的结果不尽相同，但大多数认为TTP、PI是pCR的独立预测因子。NAC后肿瘤细胞缺氧坏死，继而发生纤维化，另外NAC会引起肿瘤微环境的变化，这种变化早于肿瘤大小及形态的变化。有学者［3，14-16］认为，病灶后方回声衰减是由于胶原纤维成分增多、组织硬度增加导致声波吸收增多所致，增强后病灶范围扩大的乳腺癌呈“侵袭性”浸润生长的可能性更大［17］。因此以上两个指标说明乳腺癌具有较高的恶性程度，对于NAC不敏感。

本研究利用化疗前病灶后方回声衰减、造影后病灶范围两个预测指标构建NAC效果预测模型，绘制ROC曲线评价其预测能力。结果显示该模型对于病理学疗效的诊断价值高于单个指标，对应最佳界值为0.463（灵敏度为46.3%，特异度为100.0%），在一定程度上可指导临床诊疗。对比相关研究的预测模型［18-20］，本研究构建的模型灵敏度不足，但特异度较高。分析原因在于：① 本研究样本量尚不充足；② 本研究纳入的指标单一，缺少Ki-67增殖指数、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）或CBL原癌基因C（CBL proto-oncogene C，CBLC）蛋白等分子标志物及超声弹性成像、三维超声、乳腺X线摄影、MRI等其他影像学指标；本模型的研究指标均为定性指标，在临床应用中存在局限性。目前最新研究［21-23］探究了超声影像组学、基因、分子标志物与乳腺癌NAC效果的相关性，更深入探究NAC后分子甚至基因水平变化与超声影像学指标的关系。因此未来我们需要扩大样本量，结合更多前沿指标，进行多中心的探究来提高预测乳腺癌NAC效果的准确性。

综上，常规超声显示病灶后方回声衰减及超声造影后病灶范围扩大可预测乳腺癌NAC的病理学疗效，预测模型对乳腺癌NAC临床诊疗具有一定指导意义。