或高剂量强度化疗联合免疫检查点抑制剂对晚期非小细胞肺癌患者疗效及安全性的评价*

陆盈盈，秦岚群，汪舸，李栋庆，耿茜，朱文宇，蒋华

213000 江苏 常州，南京医科大学附属常州第二人民医院 肿瘤科

近年来免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）的一线治疗方案［1］。然而多项III 期临床研究中均观察到ICIs 联合化疗的治疗相关不良反应发生率明显高于化疗单药组［2-4］。如何减少治疗相关副反应，优化免疫联合治疗策略已成为一大研究热点。为增加患者对治疗的耐受能力，临床实践中多采用减剂量化疗，尤其是针对体质状况较差的老年患者。Zhu 等［5］分析了低剂量（130 mg/m2）白蛋白结合型紫杉醇联合替雷利珠单抗在29 例晚期NSCLC 老年患者中的疗效和安全性数据，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival， OS）分别为 9.5个月和 16.5 个月，不劣于NSCLC 一线治疗数据，表明低剂量化疗联合免疫治疗对老年NSCLC 患者有较好的有效性且耐受性更佳。然而在免疫治疗时代，不同相对剂量强度（relative dose intensity， RDI）联合免疫治疗疗效是否有差异尚无相关研究。化疗剂量通常以每平方米体表面积每时间单位的标准剂量为基础。RDI 定义为实际剂量强度与标准剂量强度的比值，计算每周每平方米体表面积的化疗药物给药剂量与每周每平方米体表面积的标准剂量的比例，作为化疗剂量强度的有效替代指标［6］。当化疗方案中有超过一种的化疗药物时，通过计算单一药物的非加权平均RDI 来确定化疗方案的总RDI。

本研究回顾性收集了晚期NSCLC 患者的临床资料，计算化疗方案的RDI，对比接受化疗联合免疫治疗的晚期NSCLC 患者中，低RDI 组与高RDI组的疗效和安全性数据是否有差异，以探求晚期NSCLC 患者低剂量化疗联合免疫治疗能否获得与高剂量化疗联合免疫治疗相似的效果，同时减少不良事件的发生，增加患者对治疗方案的耐受。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018 年12 月至2022 年12 月在常州市第二人民院接受化疗联合免疫治疗的109 例晚期NSCLC 患者作为研究对象，纳入标准：（1）年龄＞18 岁；（2）经组织学或细胞学确诊的IIIB/C 期或IV期NSCLC 患者；（3）美国东部肿瘤协作组活动状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status， ECOG PS）评分0~2 分；（4）确认有可测量的病灶，且至少接受2 个周期的化疗联合免疫治疗并进行疗效评价。排除标准：（1）年龄≤18 岁；（2）非IIIB/C 期 或IV 期NSCLC 患 者；（3）ECOG PS 评 分＞2 分；（4）治疗周期＜2；（5）无可测量的病灶；（6）当前正在参与其他干预性临床研究治疗。

收集所有患者的基线特征资料，包括年龄、性别、病理类型、临床分期、既往接受全身治疗线数、ECOG PS 评分、程序性死亡配体（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达水平、治疗方案、后续治疗情况，绘制基线特征表。收集患者初次接受联合治疗时的身高和体重、血肌酐值、整个治疗过程中化疗药物使用剂量、完整治疗天数等，计算联合治疗期间化疗方案的RDI。各化疗方案的标准剂量参考NCCN 的NSCLC 临床实践指南2023 版及美国食品药品监督管理局的推荐。该研究已通过常州第二人民医院临床科研伦理委员会的批准（批号：［2021］KY321-01），并根据赫尔辛基宣言进行。

1.2 疗效及治疗相关不良事件评定标准

收集患者从初次接受化疗联合免疫治疗至疾病进展或死亡期间的临床资料，包括病历资料记录的病情变化，是否出现不良事件、不良事件与免疫治疗是否相关、是否有不良事件导致的死亡，以及治疗过程中检查检验结果较基线时的变化、可测量病灶的增大缩小、是否有新增病灶等。使用RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1 版评价最佳疗效。最佳疗效定义为从治疗开始直至疾病进展或复发记录过程中的最佳反应，分为完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、稳定（stable disease， SD）和进展（progression of disease， PD）。其中CR 定义为所有可测量的靶病灶全部消失，无新病灶，肿瘤标志物正常，非靶病灶消失，维持4 周以上；PR 定义为所有可测量的靶病灶的最大径之和减少≥30%，肿瘤标志物高于正常，非靶病灶减少但有1 或多个存在，维持4 周以上；SD 定义为PR 与PD之间的状态；PD 定义为所有可测量的靶病灶的最大径之和增加＞20%或出现新病灶，非靶病灶明显进展或出现1 个或多个新病灶。客观缓解率（objective response rate， ORR）的定义为达到CR 和PR 的患者在所有入组患者中所占的百分比，疾病控制率（disease control rate， DCR）的定义为达到CR、PR 和SD 的患者在所有入组患者中所占的百分比。使用美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）发布的不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）5.0 版评价安全性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 和Graphpad Prism 9.0.0 软件进行统计分析，使用卡方检验、Fisher’s 精确检验及秩和检验比较不同RDI 组间及病理亚组间临床特征、疗效及毒副反应的差异；绘制Kaplan-Meier 曲线， Log-rank 法行生存曲线显著性检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

109 例患者中66 例（60.6%）病理类型为腺癌，43 例（39.4%）为鳞癌；RDI 范围为30%～145%，中位值为66%。以RDI = 65%将患者分为RDI ≤65%和RDI > 65%两组，分别有53 例和56 例患者。所有患者一般资料见表1。

表1 RDI ≤65%组及RDI > 65%组患者的基线临床特征对比Table 1.Baseline Characteristics in RDI ≤ 65% and RDI > 65% Groups

2.2 总体最佳疗效

截 至2022 年12 月，共 有13 名 患 者 死 亡。RDI ≤65%组平均用药次数为5.0 周期，RDI >65%组平均用药次数为4.4 周期。在109 例患者中， PR 的 患 者49 例， SD 的 患 者50 例，PD 的 患者10 例，总 体 的ORR 为45.0%，DCR 为90.8%。RDI ≤65% 组 和RDI > 65% 组 的ORR 分 别 为37.7% 和51.8%（P = 0.141），DCR 分 别 为84.9%和96.4%（P = 0.037；表2 和图1）。

图1 RDI ≤65%组（A）及RDI > 65%组（B）达到最佳疗效时较基线时的体积变化Figure 1.Best Changes from Baseline in RDI ≤ 65% Group （A） and RDI > 65% Group （B）

表2 所有非小细胞肺癌患者的最佳疗效Table 2.Best Overall Response to Treatment for All NSCLC Patients

2.3 总体生存分析

RDI ≤65%组和RDI > 65%组的中位PFS 分别为8.3 个月和6.6 个月（95% CI: 6.009～8.857，P = 0.623）。RDI ≤65% 组 和RDI > 65% 组 的中 位OS 分 别 为21.7 个 月 和18.2 个 月（95% CI:16.329～25.938， P = 0.600；图2）。

图2 总体无进展生存期（A）和总生存期（B）的K-M 曲线Figure 2.Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival （A） and Overall Survival （B）

2.4 亚组疗效和生存分析

66 例 腺 癌 患 者 总 体ORR 为39.4%，DCR 为89.4%，RDI ≤65% 组 和RDI > 65% 组 的ORR分 别 为36.4% 和42.4%（P = 0.614），DCR 分 别 为84.8%和93.9%（P = 0.230；表3）。43 例鳞癌患者总 体ORR 为53.5%，DCR 为93.0%， RDI ≤65%组和RDI > 65%组的ORR 分别为40.0%和65.2%（P = 0.098），DCR 分别为85.0%和100.0%（P = 0.028；表4）。

表3 腺癌亚组的最佳疗效Table 3.Best Overall Response to Treatment for Adenocarcinoma Patients

在腺癌亚组中，RDI ≤65%组和RDI > 65%组的 中 位PFS 分 别 为7.4 个 月 和6.5 个 月（95% CI:4.890～8.244； P = 0.778）。在鳞癌亚组中，RDI ≤65%组和RDI > 65%组的中位PFS 分别为10.8 个月和8.0 个 月，RDI ≤65%组 有PFS 延 长 趋 势（95% CI:7.562～9.105； P = 0.282；图3）。

图3 腺癌亚组（A）与鳞癌亚组（B）无进展生存期的K-M 曲线Figure 3.Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival in Adenocarcinoma Group （A） and Squamous Cell Carcinoma Group （B）

2.5 治疗相关不良事件

1/2 级血液系统不良事件多发生于RDI ≤65%组。RDI > 65%组患者3/4 级白细胞减少的发生率较RDI ≤65%组有增高趋势，分别为5 例（8.9%）及2 例（3.8%），P = 0.273。3/4 级中性粒细胞减少在RDI ≤65%组和RDI > 65%组各发生5 例（9.4%vs 8.9%；P = 0.927）。RDI > 65%组中观察到3 例（5.4%）3/4 级贫血。两组均未出现血液系统不良事件相关性死亡。

非血液系统不良事件多为1/2 级。两组中3/4级恶心、呕吐、乏力、皮疹、发热、肝功能异常、甲状腺功能异常的发生率均无统计学差异，但3/4 级不良事件多发生于RDI > 65%组，包括1 例（1.8%）免疫相关性肝炎、1 例（1.8%）免疫相关性肺炎和1 例（1.8%）免疫相关性心肌炎，RDI ≤65%组出现1 例（1.9%）甲状腺功能亢进（表5）。

表5 不良事件资料Table 5.Profiles of Adverse Events

2.6 后续治疗

多数患者在疾病进展后均接受后续治疗。RDI ≤65%组及RDI > 65%组分别有6 例（11.3%）及15 例（26.8%）患者在疾病进展后更换化疗方案，分别有1 例（1.9%）及3 例（5.3%）患者进展后更换ICIs。RDI ≤65%组有11 例（20.8%）患者接受后线表皮生长因子受体酪氨酶激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗，RDI > 65%组有9 例（16.1%）患者接受后线EGFR-TKI 靶向治疗（表1）。

3 讨 论

化疗剂量通常以每平方米体表面积每时间单位的标准剂量为基础。RDI 通过计算每周每平方米体表面积的化疗药物给药剂量与每周每平方米体表面积的标准剂量的比例来作为剂量强度的有效替代指标［6］。当化疗方案中有超过一种的化疗药物时，通过计算单一药物的非加权平均RDI 来确定化疗方案的总RDI。荷兰综合癌症中心乳腺癌指南规定所有乳腺癌化疗方案都必须达到至少 85% 的RDI。荷兰一项研究发现RDI < 85%是乳腺癌患者对紫杉烷类药物的3/4 级超敏反应以及一次或多次发热性中性粒细胞减少症发作的预测因素，但在中位随访38 个月的情况下，未发现RDI 与（无病）生存期之间存在相关性［7］。在另一项针对晚期 NSCLC 的老年患者的研究中，接受化疗方案RDI 大于或小于80%的患者的ORR 分别为55.2%和33.3%（P < 0.01），两组的总生存率也存在显著差异（P < 0.0001），证实足够的化疗剂量强度对接受化疗单药治疗的晚期 NSCLC 老年患者的近期和远期疗效均有积极影响［8］。此外，有强有力的证据表明RDI 减少与淋巴瘤患者生存率的降低相关［9-10］。而关于RDI 在化疗联合免疫治疗时对肿瘤患者的疗效有无影响的研究很少。

本研究入组的晚期NSCLC 患者均接受了化疗联合免疫治疗，其中化疗方案的RDI 范围为30%～145%，中位值为66%。考虑既往关于化疗RDI 对肿瘤患者化学治疗疗效影响的临床研究取80%、85%为分界值，而化疗联合免疫治疗的效果比化疗单药更显著，且本研究为单中心研究，入组患者较少，最终取65%为分界值，将109 例患者分为RDI ≤65%低剂量组和RDI > 65%高剂量组。RDI > 65%组ORR 有优于RDI ≤65%组的趋势（P = 0.141），DCR 显著高于RDI ≤65%组（P = 0.037），而中位PFS 及中位OS 均有劣于RDI ≤65%组的趋势（6.6 个月 vs 8.3 个月， P = 0.623；18.2 个月 vs 21.7个月，P = 0.600），表明高剂量化疗联合免疫治疗虽可取得较好的近期疾病控制率，但远期疗效并不优于低剂量化疗联合免疫治疗，甚至有劣于低剂量的趋势。化疗药物自身的毒性可导致剂量减少和治疗时间延迟，从而影响患者预后［11］。本研究中RDI ≤65%组患者平均用药次数为5.0 周期，RDI > 65%组平均用药次数为4.4 周期，可能与晚期NSCLC 患者基础状态较差，不能长期耐受高剂量化疗联合免疫治疗有关。大多数肿瘤学家认为最大耐受剂量（maximum tolerated dose， MTD）化疗会导致免疫抑制，包括骨髓抑制和淋巴细胞减少［12-13］。剂量低于MTD 的化疗不但能减少药物副作用，还能减少肿瘤血管化和耐药的发生［14-15］。目前已有多项研究证实，低剂量化疗可通过增加CD8+T 细胞数量和PD-L1 表达水平、激活NK 细胞、促进树突状细胞（dendritic cell， DCs）成熟、减少髓源性抑制细胞等方式调节免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫反应，与免疫治疗产生长期的协同作用［16-18］。Pfirschke 等［19］观察到低剂量奥沙利铂联合环磷酰胺可引发Kras和TP53 突变肺腺癌小鼠模型产生免疫原性反应，并在联合ICIs 时获益。

与其他化疗联合ICIs 治疗晚期NSCLC 的临床研究结果对比，本研究中低剂量组与高剂量组的ORR、中位PFS 和中位OS 同以往文献报道类似，低剂量组治疗相关不良事件发生率较既往标准剂量化疗联合免疫治疗明显减少［4，20-22］，证实低剂量（RDI ≤65%）化疗联合免疫治疗晚期NSCLC 既能保持较好的抗肿瘤疗效，又能减少联合治疗导致的相关不良事件的发生。本研究中总体DCR 明显高于其他研究，可能与受试者来自单一的临床研究单位、具有一定选择性、入组病例数较少、ECOG 评分多为0～1 分有关。

亚组分析中，腺癌组不同剂量强度疗效基本无差异，而在鳞癌组差异较为明显，这可能与肺腺癌与肺鳞癌有不同的免疫微环境有关。Wang 等［23］通过单细胞 RNA 测序揭示了细胞毒性T 细胞、效应T细胞、NK 细胞及不同功能性巨噬细胞亚型在肺腺癌和肺鳞癌免疫微环境异质性中的核心作用。He等［24］在对肺鳞癌细胞系小鼠模型和患者的样本进行对比后发现，与常规MTD 化疗相比，低剂量化疗可通过PI3K/Akt/NF-κB 信号通路诱导免疫原性细胞死亡，刺激肺鳞癌细胞释放更多新抗原和HMGB-1 促进DCs 成熟，重塑更活跃的免疫微环境。已有研究发现PD-L1 在肺鳞癌中的表达水平高于肺腺癌［25-27］。肺腺癌与肺鳞癌免疫原性和肿瘤微环境异质性不同可能是本研究中肺鳞癌对低剂量化疗联合免疫治疗的反应明显较肺腺癌更好的原因，但需要更多实验验证。

本研究证实，在联合免疫治疗的情况下，RDI ≤65%的化疗方案疗效并不劣于RDI > 65%的化疗。临床应用过程中，对于无法耐受足剂量或高剂量化疗方案的晚期NSCLC 患者采用低剂量（RDI ≤65%）化疗联合免疫治疗，也可获得与高剂量（RDI > 65%）化疗联合免疫治疗相似的疗效和安全性。在病理类型为鳞癌的亚组中，RDI ≤65%组的疗效有优于RDI > 65%的趋势，可能与肺鳞癌细胞可被低剂量化疗药物通过信号通路刺激释放新抗原重塑免疫微环境有关，需要进一步扩大临床研究样本量、完善前瞻性及动物实验研究以证实这一结果。

本研究为单中心的回顾性研究，入组病例数较少，可能存在治疗方案、用药剂量等选择偏倚。影响患者对化疗联合免疫治疗应答的可能因素还有许多，如患者的PD-L1 水平、基因突变情况等，但由于缺少完整的临床资料，未能在本次研究中对这些因素进行讨论，需扩大样本量、完善相关临床资料数据的统计，以得到更为客观的结果。

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