利用改进的Pictet-Spengler反应合成多取代β-咔啉

钟 铮, 张京玉, 密 霞, 杨怀霞

(河南中医药大学 药学院,河南 郑州 450046)

β-咔啉是咔啉类化合物重要的代表性结构,广泛存在于天然产物与生物活性小分子中,具有抗肿瘤、抗病毒以及中枢神经调节等重要生理活性[1-5]。常见的多取代β-咔啉类化合物的合成路线有2条:(1)首先合成取代的4-(2-硝基苯基)-吡啶前体,再以亚磷酸、三苯基膦等为还原剂,采用Codogan反应合成,或利用乌尔曼反应、氮烯插入反应合成[6-11]; (2)以多取代色氨为原料,经Pictet-Spengler反应得到四氢咔啉后,再经氧化脱氢得到产物[12-14]。第1条路线的优点是能够更高效地在苯环上选择性引入取代基,之后再与吡啶环通过Suzuki反应偶联。但Suzuki反应中需要使用0价钯催化剂,因而会使反应操作复杂,成本较高,不利于大规模制备。与第1条路线相比,第2条路线更为简洁,不需要使用0价钯催化剂,因而大多数文献选择采用第2条路线合成β-咔啉类衍生物。

经典的Pictet-Spengler反应通常在强质子酸如浓硫酸、对甲苯磺酸催化下完成,当反应底物中存在对质子酸敏感的基团时就无法采用该方法,因此寻找合适的非质子性Lewis酸催化剂成为该反应的主要改进方向之一。不过常见的Lewis酸并不适用于Pictet-Spengler反应,原因可能是反应产物抑制了Lewis催化剂活性。目前此类报道不多,偶有硫脲或磷酰胺类小分子催化剂用于该反应[15]。 MATTHEW等[16]报道了在制备四氢异喹啉类化合物时,以六氟异丙醇钙为催化剂代替强酸,利用Pictet-Spengler反应合成苯并哌啶环结构类似物并取得55%～86%收率的结果。

为探索能够在非酸性条件下利用Pictet-Spengler反应合成β-咔啉类化合物的新方法,本文以色氨类化合物与醛类为原料,六氟异丙醇钙为催化剂,二氯甲烷(DCM)为溶剂,通过改进的Pictet-Spengler反应合成4个四氢-β-咔啉类化合物(图1,1a～1d),再以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为氧化剂脱氢芳构化得到多取代β-咔啉衍生物(2a～2d),其结构经1H NMR和ESI-MS确证。在关键步骤Pictet-Spengler反应中,为了确定反应的最优条件,考察了底物物料比、催化剂用量、溶剂种类和反应时间对收率的影响。

图1 多取代β-咔啉的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

TEMP-MELT型熔点仪;Bruker AMX-400型核磁共振仪(DMSO-d6溶剂,TMS内标);HP5989A型质谱仪。

六氟异丙醇钙参考文献自制[17],其余所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)1a～1d的合成(以1a为例)

氮气保护下,在反应瓶中依次加入六氟异丙醇钙151 mg(0.4 mmol),色胺320 mg(2.0 mmol), 3A分子筛1 g(4.9 mmol),苯甲醛0.3 mL(3.0 mmol)和DCM 20.0 mL,搅拌使其溶解,室温下反应24 h。加入0.5 mL饱和NaHCO3水溶液搅拌10 min后加入无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:V二氯甲烷∶V甲醇∶V氨水=20.0 ∶1.0 ∶0.2)纯化得灰白色粉末1a411 mg,产率83%。以5-甲氧基色胺、5-氯色胺代替色胺,丙醛代替苯甲醛,用类似方法合成灰白色粉末1b～1d。

1a: m.p.168～170 ℃(m.p.168～169 ℃[18]);1H NMRδ: 11.71(s, 1H), 7.87～7.84(dd,J=6.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.58～7.55(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.38～7.22(m, 5H), 6.97～6.86(m, 2H), 5.58(s, 1H), 3.32～3.23(m, 2H), 2.71～2.67(m, 2H), 1.96(s, 1H); MS(ESI)m/z: 249.1{[M+H]+}。

1b: m.p.181～183 ℃;1H NMRδ:11.69(s,1H), 7.37～7.22(m, 6H), 7.12(s, 1H), 6.92～6.89(dd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 3.85(s,3H), 3.34～3.26(m, 2H), 2.71～2.67(m, 2H), 1.94(s, 1H); MS(ESI)m/z: 279.1{[M+H]+}。

1c: m.p.186～188 ℃;1H NMRδ:11.73(s,1H), 7.95～7.93(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.66～7.62(dd,J=7.3 Hz, 1.8 Hz, 1H),7.37～7.22(m, 5H), 6.98～6.94(d,J=7.3 Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 3.34～3.25(m, 2H), 2.69～2.65(m, 2H), 1.95(s, 1H); MS(ESI)m/z: 283.1{[M+H]+}。

1d: m.p.134～136 ℃;1H NMRδ: 11.68(s, 1H), 7.08～7.04(d,J=6.7 Hz, 1H), 7.92～7.88(dd,J=6.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.66～6.65(d,J=1.9 Hz, 1H), 3.84～3.82(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.31～3.23(m, 2H), 2.65～2.63(m, 2H), 1.95(s, 1H), 1.72～1.69(m, 2H), 0.97～0.95(t,J=13.6 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 231.1{[M+H]+}。

(2)2a～2d的合成(以2a为例)

将1a248 mg(1.0 mmol)溶于20.0 mL四氢呋喃,加入DDQ 1 g(4.4 mmol),室温搅拌24 h。减压蒸除溶剂,剩余物用50.0 mL乙酸乙酯溶解后经饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:V二氯甲烷∶V甲醇∶V氨水=30.0 ∶1.0 ∶0.2)纯化得灰白色粉末2a158 mg,收率65%。以类似方法合成灰白色粉末2b～2d。

2a: m.p.244～246 ℃(m.p.245～246 ℃[19]);1H NMRδ: 11.72(s, 1H), 8.39～8.37(d,J=7.1 Hz, 1H), 8.21～8.19(d,J=6.6 Hz, 1H), 7.69～7.65(m, 2H), 7.54～7.51(m, 2H), 7.32～7.22(m, 5H); MS(ESI)m/z: 245.1{[M+H]+}。

2b: m.p.260～262 ℃(分解);1H NMRδ: 11.71(s,1H), 8.38～8.36(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.72～7.69(m, 2H), 7.53～7.49(m, 2H), 7.28～7.21(m, 4H), 7.05～7.03(d,J=6.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H); MS(ESI)m/z: 275.1{[M+H]+}。

2c: m.p.273～275 ℃(分解);1H NMRδ: 11.73(s, 1H), 8.39～8.37(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.71～7.68(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.57～7.51(m, 3H), 7.31～7.19(m, 5H); MS(ESI)m/z: 279.1{[M+H]+}。

2d: m.p.231～233 ℃;1H NMRδ: 11.72(s, 1H), 8.67～8.65(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.93～7.91(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.73～7.72(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.53～7.51(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.06～7.03(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.46～3.42(q,J=13.1 Hz, 2H), 1.34～1.32(t,J=13.1 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 227.1{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 1a的合成

以1a的合成为例,研究催化剂用量、溶剂、反应温度和反应时间对1a收率的影响,结果见表1。由表1可以看出,催化剂六氟异丙醇钙的用量为0.2 eq.时最佳,增大用量至0.5 eq.不能明显增加收率(Entry 1)。当用量为0.1 eq.时,延长反应时间,色胺也难以转化完全,且收率降低(Entry 3)。苯甲醛用量在1.5 eq.时效果最佳,收率为83%(Entry 4)。增加苯甲醛用量对收率影响不大,降低至1.2 eq.时会导致收率降低(Entry 5)。由表1还可以看出,同等条件下使用DCM作溶剂相较于四氢呋喃(THF)效果较好(Entry 4, Entry 6),这可能与反应物溶解性或溶剂极性有关;使用THF或二氯乙烷作溶剂,升高反应温度(Entry 7～8),均使收率降低,且反应中发现有较多副产物生成。因此,最佳的反应条件(Entry 4)为:色胺2.0 mmol,苯甲醛3.0 mmol,六氟异丙醇钙0.4 mmol, DCM 20.0 mL,于室温下反应24 h。

表1 1a的合成条件优化*

2.2 Pictet-Spengler中的取代基效应

为考察取代基效应,利用1a合成中确定的最优反应条件,在色胺底物中引入甲氧基、氯取代基,并将苯甲醛扩展至脂肪族醛类,合成多取代四氢-β-咔啉化合物(1b～1d),对比结果如表2所示。由表2分析可以发现(1a～1c),当底物色胺的芳香环上存在甲氧基等斥电子取代基时,收率较高;当存在氯等吸电子基时,收率会相对降低,说明Pictet-Spengler反应中底物色胺存在取代基效应,这可能是由于芳香环上的电子云密度增加有利于π电子进攻亚胺中间体,从而促进反应进行。同时比较1b与1d,发现使用芳香醛时收率显著大于脂肪醛,可能是由于芳香醛能够与色胺生成更加稳定的亚胺中间体,降低了反应活化能。

表2 不同取代基对Pictet-Spengler反应中收率的影响

2.3 2a～2d合成中底物结构影响

在2a～2d的合成中,采用经典的DDQ氧化法对四氢-β-咔啉化合物(1a～1d)脱氢芳香化,发现反应中同样存在取代基效应,对比结果如表3所示。从表3可以看出,在氧化脱氢反应中,底物1a～1c吲哚环上无论是吸电子基还是斥电子基都能使收率略微提高(2a～2c)。而当底物1d哌啶环上取代基为脂肪烃基时,收率显著小于芳香烃基的底物,可能是由于芳香烃基的共轭作用促进了反应进行。

表3 不同取代基对氧化脱氢反应中收率的影响

3 结论

本文以取代色胺和醛类为底物,0.2 eq.六氟异丙醇钙为催化剂,DCM为溶剂,室温反应24 h;再经过经典DDQ氧化脱氢反应合成了4个多取代β-咔啉类目标化合物,并考察了反应适用性与取代基效应。该方法避免了传统Pictet-Spengler反应路线中质子酸的使用,适用于在非酸性条件下合成含有对酸敏感基团的多取代β-咔啉类化合物。