碱调节的磺酰基吲哚的膦氢化反应

2023-10-31贾云清王浩宇葛真真周鸣强赵建强袁伟成

合成化学 2023年10期

贾云清, 王浩宇, 葛真真*, 周鸣强, 赵建强, 袁伟成*

(1. 中国科学院成都有机化学研究所手性药物国家工程研究中心,四川成都 610041; 2. 中国科学院大学,北京 100049)

吲哚及其衍生物作为一种重要的结构单元,广泛存在于许多天然生物碱和药物中。因此,有机化学家已经开发了各种各样的方法来合成结构多样的吲哚衍生物[1-4]。其中,含磷的吲哚类化合物由于在医药、农药和材料等领域独特的应用价值,也引起了广泛关注[5-7]。然而,通过文献调研,发现合成3-(1-磷酰基)甲基吲哚的方法较少[8]。基于此,发展新颖、实用的方法构建结构多样化的3-(1-磷酰基)甲基吲哚具有重要意义,从而促进磷化学的发展。

磺酰基吲哚,在碱的作用下可以原位生成高活性的吲哚插烯亚胺中间体(Indole-derived vinylogous imine intermediates),进而和各种亲核试剂反应,从而构建各种取代的吲哚类衍生物。但目前大部分文献均只报道运用碳作为亲核试剂和磺酰基吲哚反应[9-14],而利用杂原子作为亲核试剂和磺酰基吲哚的反应非常少。2016年,李灿课题组[15]报道了利用硫作为亲核试剂,通过硫氢化反应合成含硫的吲哚类衍生物。此外,磷作为一类很好的亲核试剂,已经被广泛运用于各种类型的磷氢化反应,构建含C—P的化合物[16-18]。

本文以3-磺酰基吲哚(1a)和二苯基氧膦(2)为起始原料,首先1a在碳酸铯的作用下,原位生成吲哚插烯亚胺中间体(Indole-derived vinylogous imine intermediates),进而和2发生磷杂-Michael加成反应,合成3-(1-磷酰基)甲基吲哚(图1)。

图1 3-(1-磷酰基)甲基吲哚的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BüchiB-545型熔点仪;Bruker-300 MHz型和Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3和DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);Bruker Q-TOF型和Agilent 6545 LC/Q-TOF型高分辨质谱仪。

实验所用试剂均为分析纯。

1.2 化合物3a～3k的合成

以合成3a为例:在反应试管中依次加入3-磺酰基吲哚(1a, 0.20 mmol, 75.03 mg)、 Cs2CO3(1 eq, 65.16mg)和二苯基氧膦(2, 0.24 mmol, 48.49 mg),再加入1,2-二氯乙烷(DCE, 2 mL),于50 ℃下搅拌3 h(TCL监测反应),反应完成后,硅胶柱层析(展开剂:聚乙烯 ∶乙酸乙酯 ∶二氯甲烷=2.5 ∶1.0 ∶1.0,V∶V∶V)分离得到目标产物3a41.27 mg,收率98%。

3a:白色固体,收率98%, m.p.140.7～141.1 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.74(s, 1H), 8.35～8.27(m, 1H), 8.01～7.91(m, 2H), 7.78～7.68(m, 2H), 7.60～7.53(m, 2H), 7.42(d,J=6.8 Hz, 3H), 7.35～7.25(m, 3H), 7.16～7.00(m, 4H), 6.94～6.86(m, 2H), 5.47(d,J=11.9 Hz, 1H), 2.42(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 137.4(d,J=2.8 Hz), 135.2, 133.6(d,J=7.9 Hz), 133.3(d,J=94.5 Hz), 133.1(d,J=99.7 Hz), 131.5(d,J=8.3 Hz), 131.4, 131.3(d,J=2.3 Hz), 131.1(d,J=8.8 Hz), 130.1(d,J=6.8 Hz), 128.5(d,J=11.2 Hz), 128.4, 128.3, 128.0(d,J=11.5 Hz), 126.6, 120.9, 119.7, 119.3, 110.2, 107.3(d,J=5.1 Hz), 45.0(d,J=69.8 Hz), 12.8;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 27.16; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24NONaP{[M+Na]+}444.1488, found 444.1493。

3b:白色固体,收率98%, m.p.155.8～156.3 ℃;1H NMR(600.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.80(s, 1H), 8.26(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.02～7.92(m, 2H), 7.73(dd,J=10.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.48～7.43(m, 3H), 7.37～7.32(m, 3H), 7.31～7.28(m, 2H), 7.12(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.91(p,J=6.9 Hz, 2H), 5.49(d,J=11.6 Hz, 1H), 2.41(s, 3H);13C NMR(151.0 MHz, DMSO-d6)δ: 138.1(d,J=1.3 Hz), 135.1, 133.9, 133.6(d,J=83.4 Hz), 133.5(d,J=98.1 Hz), 131.9(d,J=6.6 Hz), 131.4, 131.3, 131.2(d,J=8.6 Hz), 130.9, 130.4(d,J=8.6 Hz), 128.9(d,J=12.7 Hz), 128.5(d,J=10.9 Hz), 128.2(d,J=11.2 Hz), 127.6, 120.1, 119.6, 118.4, 110.2, 106.3(d,J=4.3 Hz), 42.8(d,J=69.3 Hz), 12.1;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 29.98; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24NOPBr {[M+H]+}500.0780, found 500.0779。

3c:棕色固体,收率77%, m.p.126.7～127.4 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.83(s, 1H), 8.32～8.18(m, 2H), 7.91(m, 2H), 7.79～7.71(m, 2H), 7.47～7.41(m, 3H), 7.38～7.26(m, 3H), 7.16～7.02(m, 3H), 6.99(d,J=9.1 Hz, 1H), 6.96～6.87(m, 2H), 5.63(d,J=11.7 Hz, 1H), 2.37(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 160.2(d,J=244.4 Hz), 160.1(d,J=244.4 Hz), 135.1, 133.0(d,J=96.4 Hz), 133.5(d,JC-P=1.7 Hz), 132.8(d,J=93.9 Hz), 132.2(d,JC-P=1.6 Hz), 131.6(d,JC-P=2.5 Hz), 131.4, 131.3, 131.1(d,JC-P=8.9 Hz), 128.6, 128.4, 128.1(d,JC-P=11.6 Hz), 124.9(d,JC-P=15.2 Hz), 124.3(d,JC-F=2.8 Hz), 121.1, 120.4, 119.6, 115.0(d,JC-F=23.2 Hz), 110.1, 106.42(d,JC-P=4.7 Hz), 36.34(d,JC-P=71.9 Hz), 12.6;31P NMR(162.0 MHz, CDCl3)δ: 31.99; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24FNOP{[M+H]+}440.1574, found 440.1579。

3d:白色固体,收率82%, m.p.133.2～133.7 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.81(s, 1H), 8.47(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.09～7.89(m, 1H), 7.78(dd,J=9.8 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.67～7.54(m, 2H), 7.51～7.36(m, 4H), 7.36～7.18(m, 4H), 7.13(d,J=7.3 Hz, 2H), 6.96～6.75(m, 2H), 5.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 2.22(s, 3H);13C NMR(101.0 MHz, DMSO-d6)δ: 135.5, 135.0, 133.9(d,J=94.8 Hz), 133.8(d,J=102.2 Hz), 133.2(d,J=5.6 Hz), 132.5, 132.3, 132.1(d,J=5.3 Hz), 131.5(d,J=11.4 Hz), 130.8(d,J=9.1 Hz), 130.7, 129.4, 128.5(d,J=11.0 Hz), 128.4, 128.2(d,J=11.3 Hz), 127.6(d,J=3.3 Hz), 126.7, 120.4, 119.9, 118.3, 110.2, 104.0(d,J=5.0 Hz), 40.4(d,J=71.1 Hz), 12.1;31P NMR(243 MHz, DMSO-d6)δ: 31.05; HR-MS(ESI-TOF) calcd For C28H24NOPCl{[M+H]+}456.1284, found 456.1281。

3e:白色固体,收率84%, m.p.99.3～99.6 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.83(s, 1H), 8.40～8.18(m, 1H), 8.05～7.91(m, 2H), 7.80～7.67(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.54(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.46(s, 3H), 7.36～7.23(m, 3H), 7.21～7.06(m, 3H), 6.98～6.84(m, 2H), 5.52(d,J=11.8 Hz, 1H), 2.43(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 140.9(d,J=1.7 Hz), 135.1, 134.1(d,J=6.2 Hz), 133.5(d,J=96.5 Hz), 133.3(d,J=98.4 Hz), 132.5, 131.4(d,J=9.6 Hz), 131.2(d,J=8.7 Hz), 130.5(d,J=8.7 Hz), 129.8, 129.5(d,J=6.8 Hz), 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 127.6(d,J=3.8 Hz), 126.4, 120.5, 120.2, 118.5, 110.3, 106.2(d,J=4.5 Hz), 43.1(d,J=69.1 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.23; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24NOPCl{[M+H]+}456.1284, found 456.1273。

3f:棕色固体,收率86%, m.p.100.1～100.3 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84(s, 1H), 8.33～8.24(m, 1H), 8.04～7.94(m, 2H), 7.81～7.71(m, 6H), 7.47～7.39(m, 3H), 7.38～7.27(m, 3H), 7.16～7.11(m, 1H), 6.97～6.87(m, 2H), 5.61(d,J=11.6 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.44(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 166.0, 144.2(d,J=1.7 Hz), 135.1, 133.5(d,J=82.7 Hz), 133.4(d,J=108.4 Hz), 131.3(d,J=7.1 Hz), 131.2(d,J=8.8 Hz), 130.5(d,J=8.7 Hz), 130.1(d,J=6.6 Hz), 128.9, 128.5, 128.3(d,J=7.2 Hz), 128.1, 127.7(d,J=3.8 Hz), 127.6, 120.5, 120.1, 118.4, 110.2, 106.0(d,J=4.8 Hz), 52.0, 43.6(d,J=69.2 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.73; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C30H26NNaO3P{[M+Na]+}502.1543, found 502.1545。

3g:白色固体,收率90%, m.p.225.6～226.1 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.89(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.04(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.88～7.76(m, 2H), 7.70～7.60(m, 2H), 7.51～7.43(m, 3H), 7.39(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.35～7.28(m, 3H), 7.25～7.11(m, 2H), 6.98～6.85(m, 2H), 5.54(d,J=11.2 Hz, 1H), 2.26(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 137.6, 135.1, 134.7(d,J=8.4 Hz), 133.2, 132.8, 131.9(d,J=2.0 Hz), 131.8, 131.7, 131.5, 131.4, 131.1, 130.8(d,J=2.9 Hz), 130.7, 130.6, 128.7(d,J=11.0 Hz), 128.3, 128.2, 127.4(d,J=2.8 Hz), 120.1(d,J=12.7 Hz), 118.6, 110.5, 103.6(d,J=4.8 Hz), 40.4(d,J=69.7 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.23; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H23NOPCl2{[M+H]+}490.0894, found 490.0888。

3h:黄色固体,收率86%, m.p.148.9～149.1 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.68(s, 1H), 8.26～8.19(m, 1H), 8.15(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.78～7.68(m, 2H), 7.66～7.57(m, 2H), 7.45～7.35(m, 3H), 7.35～7.26(m, 3H), 7.12～7.01(m, 2H), 6.92～6.86(m, 2H), 6.84～6.75(m, 2H), 5.75(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.33(s, 3H);13C NMR(101.0 MHz, DMSO-d6)δ: 156.0(d,J=7.5 Hz), 135.1, 133.9(d,J=9.5 Hz), 133.8(d,J=93.8 Hz), 133.7(d,J=97.5 Hz),131.3, 130.9(d,J=5.1 Hz), 130.7(d,J=8.6 Hz), 130.5(d,J=8.6 Hz), 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.8, 126.3, 120.8, 120.7, 120.0(d,J=5.6 Hz), 118.3, 110.7, 110.2, 106.1(d,J=4.1 Hz), 55.5, 35.2(d,J=72.3 Hz), 11.9;31P NMR(162.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.99; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C29H27NO2P{[M+H]+}452.1779, found 452.1765。

3i:黄色固体,收率80%, m.p.149.4～150.2 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.76(s, 1H), 8.39～8.25(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.06～7.95(m, 2H), 7.81～7.70(m, 3H), 7.70～7.64(m, 3H), 7.43～7.36(m, 5H), 7.36～7.28(m, 3H), 7.15～7.05(m, 1H), 6.95～6.81(m, 2H), 5.66(d,J=11.7 Hz, 1H), 2.44(s, 3H);13C NMR(101.0 MHz, DMSO-d6)δ: 136.3(d,J=2.2 Hz), 135.0, 133.9(d,J=93.1 Hz), 133.9(d,J=8.8 Hz), 133.8(d,J=97.7 Hz), 132.6, 131.5, 131.3, 131.2, 131.1, 130.5(d,J=8.6 Hz), 128.5, 128.4, 128.3, 128.1(d,J=11.2 Hz), 127.9(d,J=7.4 Hz), 127.8(d,J=4.1 Hz), 127.5, 127.4, 126.1, 125.7, 120.6, 120.0, 118.3, 110.1, 106.7(d,J=4.5 Hz), 43.3(d,J=70.3 Hz), 12.2;31P NMR(162.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.11; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C32H27NOP{[M+H]+}472.1830, found 472.1824。

3j:黄色固体,收率86%, m.p.129.2～130.0 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.76(s, 1H), 8.38～8.22(m, 1H), 8.05～7.95(m, 2H), 7.77～7.69(m, 2H), 7.48(d,J=7.7 Hz, 2H), 7.45～7.39(m, 3H), 7.33～7.24(m, 3H), 7.15～7.09(m, 1H), 6.97～6.88(m, 4H), 5.45(d,J=11.8 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.12(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 135.5(d,J=3.1 Hz), 135.3,134.4(d,J=108.2 Hz), 134.0(d,J=92.5 Hz), 133.6, 133.3, 131.2(d,J=8.9 Hz), 130.5(d,J=8.6 Hz), 129.7(d,J=6.8 Hz), 128.6, 128.5(d,J=11.1 Hz), 128.1(d,J=11.1 Hz), 127.8(d,J=3.8 Hz), 120.7, 120.0, 118.3, 110.2, 107.1(d,J=4.3 Hz), 42.9(d,J=70.2 Hz), 20.6, 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.22; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C29H27NOP{[M+H]+}436.1825, found 436.1828。

3k:白色固体,收率72%, m.p.110.2～110.5 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.74(s, 1H), 8.37～8.25(m, 1H), 8.08～7.90(m, 2H), 7.80～7.67(m, 2H), 7.56～7.40(m, 5H), 7.37～7.21(m, 3H), 7.15～7.08(m, 1H), 6.95～6.87(m, 2H), 6.71(d,J=8.6 Hz, 2H), 5.43(d,J=12.1 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 2.42(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 157.6, 135.1, 134.1(d,J=93.3 Hz), 134.0(d,J=91.2 Hz), 133.4, 133.5, 131.2(d,J=8.7 Hz), 130.8(d,J=6.7 Hz), 130.5, 130.4 , 128.4(d,J=11.1 Hz), 128.1(d,J=11.2 Hz), 127.8(d,J=4.0 Hz), 120.7, 120.0, 118.3, 113.4, 110.1, 107.3(d,J=4.1 Hz), 54.9, 42.4(d,J=70.6 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, CDCl3)δ: 31.81; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C29H27NO2P{[M+H]+}452.1779, found 452.1774。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

首先以1a和2的反应为模板反应,对反应条件进行筛选,结果如表1所示。以二氯甲烷为反应溶剂,考察碱对反应结果的影响,结果表明,不加碱反应无法进行,无机碱催化效果远高于有机碱,其中碳酸铯的催化效果最佳,使用等当量的碳酸铯,室温反应3 h就能以84%收率得到目标产物,因此选择碳酸铯为反应的最佳碱。接着继续筛选反应溶剂,结果表明,极性溶剂和苯类溶剂均使反应收率降低,DCE则能将反应收率提升至90%,所以选择DCE作为反应的最佳溶剂。此外,研究发现,改变反应的温度对反应结果影响不大,在50 ℃时反应能以98%的收率得到目标产物,所以最终确定反应最佳温度为50 ℃。综上可得该反应的最佳条件为:以1a(0.20 mmol)和2(0.24 mmol)为原料,碳酸铯(0.20 mmol)为碱,以DCE(2 mL)为反应溶剂,在50 ℃下进行反应。

表1 反应条件的优化a

2.2 底物扩展

在确定了最优的反应条件后,对底物的适用性进行了考察,结果如表2所示。首先考察磺酸吲哚1的普适性,改变吲哚环上的取代基,当5-位连有吸电子-Br时,反应收率能得到保持(3b, 98%)。改变苯环上不同位置的取代基(R2)对反应收率影响较明显(3c～3k)。当苯环上连有吸电子基时,反应收率略有降低(3c～3g, 77%～90%)。当苯环上连供电子取代时,均能以良好的收率得到目标产物(3h～3k)。