TRPV1在特应性皮炎发病机制和治疗中的研究进展

燕红霞 花 日 贾秀娟 王百灵 高志清 张小峰 吴凤兰 木其日

1内蒙古自治区国际蒙医医院皮肤科,呼和浩特,010020;2包头市蒙医中医医院皮肤科,包头,014040;3内蒙古自治区人民医院,呼和浩特,010010;4内蒙古自治区中蒙医药研究院,呼和浩特,010060

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种临床常见的慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病,近10余年间我国AD的发病率呈现明显的升高趋势,尽管大多为婴幼儿受累,但各年龄人群也均可受累及,发病率高达10%～30%,由于其常伴发变应性鼻炎、哮喘等其他过敏性或变应性疾病,临床常伴剧烈瘙痒,严重影响患者生活质量并导致了巨大的社会、经济负担[1-3]。AD的病因尚不完全明确,发病机制复杂,由涉及多环节的复杂的相互作用影响,遗传与环境因素被认为是其潜在的病因,遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱、免疫异常等环节或因素为AD重要的发病机制,同样近年来多项研究证实患者在年龄、种族、内外源性等方面存在明显异质性,进而分为不同的生物学亚型[4-6]。瞬时受体电位(Transient Receptor Potential , TRP)是一种多功能信号分子通道,其在感觉感知和多种疾病的细胞生理学中发挥着重要作用,TRP超家族的组成成员庞大且众多,在哺乳动物中根据序列同源性,可分为六个亚家族,包括TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP及TRPML[7-9]。 瞬时受体电位香草醛亚家族1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)为TRPV家族中的一种离子通道蛋白,其作为近些年来的明星分子在银屑病、玫瑰痤疮、结节性痒疹等多种慢性炎症性皮肤疾病的发病机制中发挥了重要作用,TRPV1作为潜在的新兴治疗靶标在AD等多种慢性炎症性皮肤疾病治疗中的作用也在体内外多水平研究中被得到广泛证实[10-13]。本文将对TRPV1参与特应性皮炎发病机制及其作为潜在的生物靶标在临床治疗中的现状和展望等研究进展作一综述。

1 TRPV1在皮肤中的分布表达及功能

TRPV1为配体门控性非选择性阳离子通道受体蛋白,又称辣椒素受体(VR1),其主要于中枢神经系统的神经元及参与痛觉的外周感觉神经元表达,也在哺乳动物体内的许多其他非神经元位点表达,主要作为有害热量(>43℃)的传感器,同时可被内源性脂质衍生分子、酸性溶液(pH<6.0)、如辣椒素等激活,对Ca2+有高度的通透性[14-16]。TRPV1为具有S1-S6六次跨膜(TM)螺旋结构域的由4个相同亚基组成的同源四聚体结构,N和C端都位于细胞质内,核心区域则位于S5或S6内区域的一个附加疏水片段,该核心区域包含对通道激活和离子选择性关键位点[14,15,17]。

TRPV1作为多模态受体,生物学功能较为广泛可涉及多种病理生理学过程[15,17]。近些年来,多项体内外研究发现TRPV1广泛表达于皮肤组织的多种皮肤细胞类型中,包括感觉神经细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、肥大细胞、树突状细胞等多种免疫细胞、毛囊皮脂腺单位等,TRPV1可被多种胞内胞外的外源性或内源性的刺激激活如辣椒素、热和酸,进而诱导一价与二价阳离子(即钙离子、钠离子、镁离子)的流入,触发神经肽释放启动神经源性炎症反应[8,10,11,18-21]。总之,TRPV1在皮肤中的广泛分布及关键效应功能调控决定了其参与痛觉传导、炎症反应、免疫调节和皮肤屏障功能等多种病理生理学过程的重要性,可见其参与皮肤疾病病理生理学的重要性及广泛作用机制。

2 TRPV1参与特应性皮炎的机制

AD的发病机制复杂,其中遗传易感性、表皮屏障功能障碍、皮肤微生物组异常、免疫失调和神经免疫异常调控在AD的病理生理学机制及发生发展中至关重要[4,22]。TRPV1可介导瘙痒和神经源性炎症参与特应性皮炎的病理生理学过程[23,24]。既往研究证实AD皮损区域TRPV1表达明显上调,TRPV1可通过多种复杂的途径影响瘙痒发生及皮肤屏障功能障碍参与AD的发生发展[11,25-28]。

TRPV1离子通道的激活可导致降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)的增加,诱导促炎介质的释放启动皮肤神经源性炎症,存在于皮肤中的单核细胞、树突状细胞和肥大细胞等免疫细胞也表达TRPV1,其激活直接影响其功能,TRPV1通道的激活可通过介导感觉神经末梢和皮肤免疫细胞之间的通讯,增加炎症及瘙痒介质的释放[19]。慢性瘙痒作为AD的特征性临床表现且严重影响患者生活质量,瘙痒的发病机制复杂,其中瘙痒信号通路大致分为组胺依赖和非组胺依赖途径,并通过两个主要受体家族传导:G蛋白偶联受体和瞬时受体电位通道,其中TRPV1作为瞬时受体电位通道家族重要一员,在参与AD瘙痒信号传导中占重要作用, TRPV1作为组胺依赖性和PAR-2通路的常见下游信号参与了瘙痒的产生,除此以外,IL-31作为AD重要的炎症靶标,IL-31亦可直接激活皮肤TRPV1感觉神经上的IL-31受体A诱导瘙痒的产生[23,29-35]。总之,TRPV1与瘙痒介质间存在复杂的相互作用关系。皮肤屏障功能障碍为AD 的重要临床特征,皮肤屏障功能障碍也为AD发生发展的关键效应性环节,其可介导多种炎症因子释放参与皮肤炎症反应而参与AD发生发展,在二硝基氟苯诱导的AD小鼠模型中证实了TRPV1也可通过调节促瘙痒介质(TSLP、IL-31和SP)瘙痒相关的抓挠和皮肤屏障功能障碍[23]。近期研究发现,TRPV1在特应性皮炎患者嗜碱性粒细胞功能中的促炎和瘙痒作用,标志着TRPV1是瘙痒和炎症治疗方法的潜在靶点[36]。综上所述,TRPV1作为皮肤炎症反应和感觉神经激活的关键效应分子,为皮肤神经源性炎症的上游门控通道,其参与了AD的瘙痒及皮肤屏障功能障碍的发生过程,有望成为AD治疗中的潜在生物靶标。

3 以TRPV1为靶标治疗特应性皮炎药物的研发

近些年随着对特应性皮炎发病机制的深入研究关键生物靶标的深度挖掘,AD治疗药物的开发迅速,多种针对关键靶标的生物制剂及小分子药物开发逐渐应用于临床中,为临床治疗提供了有力的武器,如白细胞介素-4,13,23,31等靶点单克隆抗体,TSLP单克隆抗体,JAK抑制剂等,仍有针对其他靶点的药物正处于临床试验阶段中[37-39]。多项体内外研究证实了TRPV1参与特应性皮炎病理生理学机制的重要性与关键效应,以TRPV1为靶标的药物研发在近些年得到迅速发展[40-44]。早在2011年在AD及瘙痒小鼠模型中便证实TRPV1拮抗剂PAC-14028可以通过抑制TRPV1的激活来抑制与AD样症状相关的抓挠行为,明确PAC-14028可以对TRPV1、PAR-2及组胺介导的瘙痒搔抓行为表现出抑制作用,此外使用TRPV1拮抗剂可以通过加速皮肤屏障的恢复来抑制特应性皮炎样症状及参数,包括血清IgE升高、肥大细胞脱颗粒、抓挠行为和临床严重程度[45,46]。在一项为期8周的IIb期、随机、双盲、多中心、载体对照研究中,194例轻度至中度AD患者随机接受PAC-14028乳膏0.1%、0.3%、1.0%或载体乳膏每日两次治疗以评估TRPV1拮抗剂PAC-14028局部应用于AD患者的临床疗效和安全性,三种浓度的临床疗效均优于载体组,1.0%浓度的PAC-14028临床疗效最佳,未发现严重的药物不良事件,结果证实了PAC-14028乳膏治疗轻中度AD是一种安全有效的治疗方法[47,48]。然而,阻断皮肤组织的TRPV1表达对肿瘤发生发展的风险具有一定的争议性,一项旨在确定TRPV1选择性拮抗剂PAC-14028乳膏在两阶段致癌模型中对促进皮肤肿瘤发生是否安全的研究证实了PAC-14028乳膏耐受性良好,不会增加皮肤肿瘤发生的风险[49]。Asivatrep作为TRPV1的强效选择性拮抗剂,一项纳入240例年龄≥12岁的轻度至中度AD患者的3期随机载体对照临床研究,以2:1的比例随机分配到1.0% Asivatrep或载体组,并使用为期8周每天两次的治疗,研究结果显示Asivatrep改善了AD的临床症状和体征,具有良好的耐受性,且未发现严重的药物不良事件[50]。总之,局部外用TRPV1拮抗剂为AD提供了良好的治疗手段,具有一定的临床疗效及安全性,但未来仍需针对TRPV1为靶标的药物进行推广并开展相关大样本量临床试验。

4 小结

特应性皮炎作为具有复杂病理生理学特点的瘙痒性、复发性、炎症性皮肤疾病,发病率高,社会、经济负担重,发病机制复杂且尚不完全明确。TRPV1作为TPRV家族中重要的一员参与了AD的发生发展,且位于关键效应环节。针对TRPV1为靶标的药物研发目前正在进行,目前正在进行的相关临床试验显示了其治疗AD的良好疗效与安全性,未来仍需继续对TRPV1生物学功能及其参与AD发病机制的关键途径进行深入研究,并对针对TRPV1为靶标的药物进行推广及开展大样本量临床试验,旨在为AD发病机制提供新的学术见解与思路,为临床中进一步开发AD靶向生物制剂或小分子药物提供研究基础与方向。