加味安胎合剂治疗复发性流产合并血栓前状态患者的临床观察

林琪，陈新悦，许小凤

（1. 南京中医药大学，江苏 南京 210000； 2. 南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215000）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）［1］是指与同一配偶发生≥2次在28周之前的妊娠丢失，包括生化妊娠。流行病学调查显示，发生率占育龄期夫妇的5%［2］。RSA发病原因复杂，包括生殖道解剖、内分泌免疫因素、染色体异常［1］等，其中约有78%的RSA患者存在血栓形成可能［3］。复发性流产血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是指女性妊娠时期病理性血液高凝状态或高血栓倾向，导致胎盘局部微血栓形成，胚胎缺血缺氧，流产［4］等。目前抗凝和抗血小板治疗为治疗复发性流产血栓前状态的主要治疗方法［5］，常用的抗凝药物包括低分子量肝素、阿司匹林等。中医药治疗RSA有长期的临床实践，近年来运用中药改善RSA患者妊娠期血栓前状态，降低妊娠丢失的研究有了很大进展［1，6］。本研究通过观察加味安胎合剂对复发性流产合并血栓前状态患者凝血-纤溶系统及子宫动脉血流动力学影响，探索其对脾肾两虚型复发性流产合并血栓前状态患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年12月至2022年10月就诊于苏州市中医医院妇二科脾肾两虚型复发性流产合并血栓前状态要求保胎治疗的40例患者，随机数字表法分为对照组和研究组，每组各20例。试验过程中，对照组脱落4例，研究组脱落2例，最终收取对照组16例，研究组18例。对照组年龄（30.65±4.23）岁，流产次数（2.65±0.67）次，流产孕周（6.50±1.57）周；研究组年龄（29.70±3.20）岁，流产次数（2.7±0.98）次，流产孕周（6.70±1.87）周。两组患者年龄、流产次数差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ① 符合第9版《妇产科学》［7］、《复发性流产诊治专家共识》［1］、《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识》［5］对复发性流产合并血栓前状态的西医诊断标准；② 符合中医辨证为脾肾两虚夹瘀证的患者；③ 患者早孕（<12周）且超声提示宫内妊娠；④ 患者对本研究知情同意，自愿参加。

1.2.2 排除及脱落标准 ① 夫妇一方或双方染色体异常者；② 合并生殖器解剖结构异常或生殖器器质性病变或恶性肿瘤患者；③ 肝肾功能及凝血功能异常，或近3个月服用抗凝药物者；④ 依从性差，未按医嘱用药或中途自行退出者等。

1.3 治疗方法

两组均进行常规保胎及阿司匹林治疗：均给予地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，国药准字HJ20170221，规格10 mg∕片）10 mg tid口服进行黄体支持。根据患者孕酮（progesterone，P）及人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平，加用黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828）20 mg肌注加强保胎治疗，1次∕d。均给予阿司匹林肠溶片（辰欣药业股份有限公司，国药准字H37023270）治疗，口服，1次∕d，25 mg∕次，晚饭后服用。研究组患者在此基础上加用口服加味安胎合剂加减。加味安胎合剂基本方：菟丝子10 g，桑寄生15 g，续断10 g，丹参15 g，熟地黄10 g，炒白术10 g，太子参10 g，生黄芪30 g，白芍10 g，砂仁6 g，杜仲10 g，生甘草10 g，并随症加减：若阴道出血量多则加用墨早莲15 g、阿胶珠10 g、白及粉10 g；恶心呕吐者加紫苏梗10 g、陈皮6 g；夜寐不佳者加夜交藤30 g、酸枣仁15 g；心烦易怒者加莲子心5 g。用法：由院中药房统一煎制，1剂∕d，分早晚2次温服。两组均持续用药至妊娠12周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 参照《中医病证诊断疗效标准》［8］计算治疗前后中医证候评分，对每一症状按照无、轻、中、重分级量化评分，主证分别积0、2、4、6分，次证分别积0、1、2、3分。主证为：屡孕屡堕、腰膝酸软、下腹坠痛、阴道出血；次证为头晕耳鸣、神疲肢倦、面色无华、夜尿频多、食少纳呆。

1.4.2 凝血-纤溶指标 于治疗前（孕6~7周）与治疗后（孕10~11周）分别抽取患者空腹静脉血约5 mL，采用CS-5100型凝血分析仪检测凝血-纤溶指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）、D-二聚体（D-dimer，DD）、抗凝血酶Ⅲ（antithombin-Ⅲ，AT-Ⅲ）、血小板最大聚集率（ADP）。

1.4.3 子宫动脉血流动力学状态 于治疗前（孕6~7周）与治疗后（孕10~11周）使用彩色多普勒超声诊断仪检测子宫动脉血流状态，包括双侧收缩期峰值流速∕舒张期流速（S∕D）、搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI），测量3次取平均值。

1.4.4 孕12周胚胎存活率 治疗至12周时超声显示胎儿存活且与孕周相符，可认为胚胎存活。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者中医证候评分比较

治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后下腹坠痛、食少纳呆证候积分较治疗前降低，差异具有统计学意义（P<0.05）；余中医证候治疗后积分较治疗前降低，差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

表1 两组患者中医证候评分比较（n=20，，分）

表1 两组患者中医证候评分比较（n=20，，分）

组别研究组观察组Z P组别治疗后0.40±0.82 0.20±0.62 0.874 0.382治疗后1.90±1.02 2.10±1.37 0.328 0.743治疗后1.0±1.89 1.90±1.37 2.450 0.014研究组观察组Z P组别治疗后1.10±0.45 0.80±1.64 1.508 0.131治疗后1.05±0.83 0.95±0.83 0.349 0.727治疗后0.95±0.61 1.20±0.83 1.205 0.228研究组观察组Z P屡孕屡堕治疗前3.20±1.51 3.30±1.34 0.373 0.709阴道出血治疗前2.0±2.02 2.30±1.98 0.608 0.543面色无华治疗前2.35±0.59 2.10±0.85 0.836 0.403治疗后0.70±0.80 0.75±0.91 0.030 0.976腰膝酸软治疗前4.40±1.39 4.40±1.04 0.124 0.901头晕耳鸣治疗前2.40±0.68 2.55±0.76 0.961 0.337夜尿频多治疗前2.10±0.72 2.30±0.57 0.878 0.380治疗后0.55±0.95 0.95±0.69 0.208 0.270下腹坠痛治疗前4.30±1.34 4.70±1.17 0.943 0.346神疲肢倦治疗前）2.60±0.60 2.70±0.57 0.891 0.373食少纳呆治疗前1.95±0.51 2.20±0.62 1.408 0.159治疗后0.35±0.67 0.90±0.79 2.392 0.017

2.2 两组患者凝血-纤溶指标比较

治疗前两组患者凝血-纤溶指标基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组PT、APTT、ATⅢ指标值均较治疗前升高，Fbg、D-D、ADP指标值均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，研究组PT、ATⅢ指标值均高于对照组，研究组Fbg、D-D、ADP指标值均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组APTT指标值低于对照组，差异无统计学意义（P>0.05，表2）。

表2 两组患者凝血-纤溶指标比较（n=20，）

表2 两组患者凝血-纤溶指标比较（n=20，）

组别研究组对照组治疗后0.30±0.10 0.51±0.29 3.164 0.004治疗后12.20±0.56 11.79±0.46 2.551 0.015治疗后26.03±1.32 26.63±1.89 1.151 0.258 t P组别治疗后45.20±13.13 54.50±14.26 2.146 0.038 D-D（mg∕L）治疗前0.53±0.17 0.62±0.28 1.172 0.250 ADP（%）治疗前60.35±15.48 57.20±18.69 0.581 0.565治疗后2.77±0.40 3.04±0.45 2.043 0.048 t P PT（s）治疗前11.51±0.66 11.26±0.65 1.251 0.218 Fbg（g∕L）治疗前3.43±0.81 3.36±0.77 0.282 0.779 APTT（s）治疗前25.25±1.83 26.00±1.55 1.324 0.193 ATⅢ（%）治疗前84.31±7.07 84.13±7.93 0.074 0.942研究组对照组治疗后90.16±7.89 85.68±5.45 2.092 0.043

2.3 两组患者双侧子宫动脉S∕D、PI、RI指标值比较

入组病例中，研究组流产2例，对照组流产3例、异位妊娠1例，现纳入研究组病例为18例，纳入对照组病例16例。治疗前两组双侧子宫动脉S∕D、PI、RI基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性；治疗后两组双侧子宫动脉S∕D、PI、RI指标值均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，研究组双侧子宫动脉S∕D、PI、RI指标值均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05，表3）。

表3 两组患者双侧子宫动脉血流动力学指标比较（）

表3 两组患者双侧子宫动脉血流动力学指标比较（）

组别研究组对照组n 治疗后4.24±1.23 5.49±1.85 2.341 0.026治疗后0.75±0.04 0.79±0.06 2.190 0.036治疗后1.72±0.33 1.97±0.36 2.519 0.038 t P组别18 16 n研究组对照组18 16 t P S∕D（右侧）治疗前6.57±1.68 7.85±2.94 1.570 0.126 S∕D（左侧）治疗前6.19±1.72 7.48±2.44 1.807 0.080治疗后4.87±1.17 5.75±1.36 2.047 0.049 PI（右侧）治疗前2.43±0.48 2.47±0.52 0.238 0.814 PI（左侧）治疗前2.25±0.37 2.44±0.43 1.420 0.165治疗后1.83±0.18 2.10±0.47 2.172 0.043 RI（右侧）治疗前0.84±0.05 0.85±0.05 0.481 0.634 RI（左侧）治疗前0.86±0.04 0.88±0.03 1.479 0.149治疗后0.75±0.47 0.79±0.07 2.069 0.049

2.4 两组患者孕12周妊娠结局比较

研究组孕12周胚胎存活率90%，对照组孕12周胚胎存活率80%，差异无统计学意义（P>0.05，表4）。

表4 两组患者孕12周妊娠结局比较［n=20，n（%）］

3 讨论

复发性流产属于祖国医学“滑胎”“数堕胎”“屡孕屡堕”等范畴，脾肾亏虚、瘀血阻滞是其发病的重要原因［9］。许小凤教授根据多年临床经验，结合傅青主“妇人受妊，本于肾气之旺也”［10］及“脾健则血旺而荫胎”［11］理论，提出脾肾两虚为其发病之本，瘀血阻滞为其发病之标，并在“补先后二天之脾与肾”的理论基础上，结合临床经验创制出中药方剂安胎合剂。已有研究［12］表明该制剂可有效地调节复发性流产患者母-胎界面免疫水平，改善妊娠结局。在复发性流产合并血栓前状态患者中，“血瘀”这一病理产物起到了不可忽视的作用［13］，因此针对此类脾肾两虚夹瘀证的患者，在安胎合剂的基础上加味，以达到补肾健脾，活血化瘀，养血安胎之功。方中菟丝子、桑寄生、续断补肾益精，养血安胎，共为君药；太子参、炒白术、生黄芪健脾益气，助后天滋先天，共为臣药；丹参养血活血，荡清冲任瘀血，使气血畅达，助精血下注胞宫，荣养胎元，亦为臣药；熟地黄、杜仲补肾益气，固本安胎，亦为臣药；熟地黄、杜仲补肾益气，固本安胎，白芍养血柔肝，调畅胞脉，为佐药；甘草可助太子参、白术、黄芪健脾益气安胎，并调和诸药，为使药。诸药合用，全方标本兼顾，共奏补肾健脾、养血安胎之效。

本研究发现，研究组中医证候评分下降更为显著，表明加味安胎合剂更能有效的使复发性流产合并血栓前状态患者的临床症状得到缓解。研究组凝血-纤溶指标Fbg、D-D、ADP降低更为明显，PT、ATⅢ升高较为明显，表明加味安胎合剂可有效改善血液流变学状态，调节血小板聚集。研究组双侧子宫动脉S∕D、PI、RI降低较为明显，表明加味安胎合剂可改善早期胚胎血供，促进胚胎早期发育。本研究中，研究组患者的妊娠流产率约10%，对照组妊娠早期流产率约为20%，若复发性流产患者不经临床干预，再次发生流产的概率约为50%~80%［14］，加味安胎合剂可降低早期妊娠流产率，但两组对比差异无统计学意义，研究组结果明显低于预期结果。这可能因观察周期较短，导致纳入样本量较少，对统计结果产生影响。与治疗前相比，治疗后两组中医证候评分明显降低、凝血-纤溶指标及双侧子宫动脉血流动力学指标改善更为显著（P<0.05），PT、APTT、ATⅢ指标值均较治疗前升高（P<0.05），Fbg、D-D、ADP指标值均较治疗前下降（P<0.05），两组双侧子宫动脉S∕D、PI、RI指标值均较治疗前下降（P<0.05），研究组孕12周胚胎存活率与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05），与韩雪等［14］人的研究报道一致。

综上所述，加味安胎合剂能有效地调节复发性流产合并血栓前状态患者凝血-纤溶指标及子宫动脉血流动力学状态，改善血栓前状态，缓解临床症状。